Akupresūra osteoartrīta gadījumā: kā bloķēt sāpes un iekaisumu, izmantojot jonu kanālus

Osteoartrīts (OA) skar simtiem miljonu cilvēku, izraisot locītavu skrimšļu bojājumus, iekaisumu un hroniskas sāpes. Līdz šim visas pieejamās zāles tikai mazināja simptomus, neapturot patoģenēzi. Jaunā pārskatā žurnālā Trends in Pharmacological Sciences ir apkopoti pieaugošie pierādījumi, ka membrānas jonu kanāli atrodas hondrocītu dzīvības un sāpju uztveres procesu "epicentrā", un tāpēc tie ir galvenie terapeitiskie mērķi.

Galvenie "dalībnieki" un viņu lomas

1. Nav1.7 (nātrija kanāls)

   • Izpaužas nociceptoros sinovijā un ap skrimšļiem.

   • Uzlabo sāpju signālu pārraidi no locītavas uz muguras smadzenēm.

   • Precīzijas Nav1.7 blokatori jau preklīniskajā stadijā demonstrē spēcīgu analgēziju bez vispārējās anestēzijas.

2. TRP kanāli (TRPV1, TRPA1 utt.)

   • Tie uztver fiziskus un ķīmiskus kairinātājus (temperatūru, oksīdu mediatorus).

   • To rekonfigurācija OA gadījumā izraisa sāpju receptoru paaugstinātu jutību.

   • TRPV1 antagonisti osteoartrīta modelī mazina sinoviālās sāpes un pietūkumu.

3. Piezo1/2 (mehanosensorie kanāli)

   • Kritiski svarīgi hondrocītu mehānotransdukcijai: reaģē uz skrimšļa saspiešanu un stiepšanos, regulē Ca²⁺ ievadīšanu.

   • Ar hronisku sinoviālā šķidruma pārslodzi to pārmērīga aktivācija izraisa kalcija stresa kaskādi, kas noved pie hondrocītu apoptozes.

   • Pjezo inhibitori preklīniskajos pētījumos aizsargā skrimšļus un uzlabo kustīgumu.

4. P2X receptori (P2X3, P2X7)

   • Ligandu aktivēti jonu kanāli, ko aktivizē ekstracelulārais un intracelulārais ATP.

   • ATP agregācija iekaisušajā locītavā izraisa ilgstošu nocicepciju un proinflamatorisku citokīnu izdalīšanos caur P2X7.

   • Monoklonālās antivielas pret P2X7 samazina pietūkumu un iekaisuma marķierus skrimšļos.

5. ASIC (skābes uztveršanas jonu kanāli) un hlorīda kanāli

   • Iekaisušajās locītavās tiek reģistrēts lokāls pH samazinājums, kas palielina sāpes.

   • To aktivitātes modulācija normalizē intracelulāro pH līmeni un novērš matricas degradāciju.

Terapeitiskās stratēģijas

• Mazo molekulu blokatori: daudzi no tiem jau ir nonākuši preklīniskajā fāzē, uzrādot sāpju mazināšanos, skrimšļu zudumu un iekaisumu žurku un trušu modeļos.
• Bioloģiskie aģenti: antivielas un bioloģiskie "traucētāji" fragmenti iedarbojas uz unikālām alosteriskām vietām kanālos, vienlaikus saglabājot normālu fizioloģiju citos audos.
• Gēnu terapija: AAV vektoru vai lipīdu nanodaļiņu izmantošana siRNS vai CRISPR/Cas9 konstrukciju piegādei, kuru mērķis ir samazināt kaitīgo jonu kanālu ekspresiju tieši hondrocītos.
• Pārpozicionēšana: osteoartrīta pacientiem tiek testētas jau licencētas zāles plaušu vai neiroloģisku slimību ārstēšanai, kas iedarbojas uz identiskiem kanāliem, tādējādi paātrinot klīniskos pētījumus.

Problēmas un risinājumi

1. Selektivitāte

• Daudzi kanāli atrodas arī citos audos (nervos, kardiomiocītos).
• Risinājums: lokāla piegāde (želeji, implanti) un kontrolēta atbrīvošanās, izmantojot pH un enzīmu jutīgus nesējus, lai zāles iedarbotos tikai locītavas dobumā.

2. Pacientcentrēta terapija

• OA ir heterogēna slimība: dažādiem pacientiem dominē mehānotransdukcija, iekaisums vai nocicepcija.
• Risinājums: Biomarķieru skrīnings (konkrēta kanāla pastiprinātas ekspresijas noteikšana sinovijā), lai stratificētu pacientus un nozīmētu vispiemērotāko blokatoru.

Autori izceļ četrus galvenos punktus:

1. Jonu kanālu centrālā loma osteoartrīta patoģenēzē
   “Mēs esam pierādījuši, ka ne tikai iekaisums un mehāniska nobrāzums, bet arī Nav1.7, TRP un pjezo kanālu deformācija tieši ietekmē hondrocītu izdzīvošanu un sāpju uztveri,” norāda pārskata vadošais autors.

2. Selektīvās modulācijas potenciāls
   “Mazas molekulas un alosteriskās antivielas, kas vērstas pret specifiskiem kanālu apakštipu variantiem, jau ir pierādījušas skrimšļu degradācijas inhibīciju bez sistēmiskām blakusparādībām preklīniskajos modeļos,” uzsver līdzautors Dr. I. Kims.

3. Esošo zāļu pārvietošana
   “Zāles, kas izstrādātas neiroloģijai (Nav1.7 blokatori) vai plaušu hipertensijai (TRP kanālu modulatori), var ātri ieviest osteoartrīta klīnikā, kas ievērojami paātrinās jaunu terapiju rašanos,” piebilst Dr. A. Patels.

4. Nepieciešamība stratificēt pacientus
   “OA var būt “mehanotransduktīvs”, “iekaisuma” vai “nociceptīvs” – ir svarīgi noteikt, kuri kanāli dominē konkrētajam pacientam, lai nozīmētu mērķtiecīgus inhibitorus un sasniegtu maksimālu efektivitāti,” rezumē Dr. S. Lī.

Perspektīvie klienti

Pēc pārskata autoru domām, kombinēta pieeja — vienlaicīga vairāku galveno kanālu iedarbināšana — var nodrošināt pilnīgāku simptomu mazināšanu un palēnināt osteoartrīta progresēšanu. Turklāt precīzijas medicīnas izstrāde osteoartrīta ārstēšanai, kuras pamatā ir jonu kanāli, sola personalizētas “viedās” zāles, kas var ne tikai “izslēgt” sāpes, bet arī uzturēt skrimšļu šūnu dzīvotspēju ar minimālu sistēmisku iedarbību.