APOE4 gēns, kas saistīts ar agrīnu Alcheimera slimību

Nesenā pētījumā, kas publicēts izdevumā Nature Medicine, pētnieki pētīja APOE4 (saīsinājums no apolipoproteīna E4) homozigotitātes ietekmi uz Alcheimera slimību (AD), izmantojot patoloģisku, klīnisku, un biomarķieru analīze. Viņi atklāja, ka APOE4 homozigotiem ir AD patoloģija un paaugstināts AD biomarķieru līmenis, sākot no 55 gadu vecuma, kas ir atšķirīgs AD variants un jauns terapijas mērķis.

Alcheimera slimība (AD) ir saistīta gan ar retiem, gan bieži sastopamiem ģenētiskiem variantiem, kas veicina tās patoģenēzi. Mutācijas gēnos, piemēram, APP, PSEN1 un PSEN2, izraisa agrīnu autosomāli dominējošo AD (ADAD), savukārt vairāki citi gēni palielina sporādiskas AD risku. APOE ir nozīmīgs ģenētiskais riska faktors, jo APOE4 homozigotiem ir ievērojami augstāks AD demences risks mūža garumā, salīdzinot ar heterozigotiem vai nesējiem. Tomēr simptomu rašanās paredzamība APOE4 homozigotiem nav rūpīgi pētīta. Paredzamā patoloģisko, biomarķieru un klīnisko izmaiņu secība ģenētiski noteiktas astmas gadījumā sniedz informāciju par astmas patofizioloģiju. Lai gan iepriekšējos pētījumos ir novērtēta APOE ietekme uz biomarķieru izmaiņām, daži ir analizējuši gēnu devas ietekmi uz astmas biomarķieru kategorijām APOE4 homozigotos. Šo ģenētisko ietekmju izpratne var palīdzēt izstrādāt individualizētas astmas profilakses stratēģijas un ārstēšanas pieejas.

Šā pētījuma mērķis bija novērtēt patoloģiskās, klīniskās un biomarķieru izmaiņas indivīdos ar APOE4 homozigotitāti, lai noteiktu, vai tos var klasificēt kā atsevišķu ģenētiski noteiktas demences veidu, kas potenciāli pārstāv vienu no visbiežāk sastopamajām monogēnajām slimībām.

Šajā pētījumā tika izmantoti divi atsevišķi cilvēku datu avoti:

1. neiropatoloģisks pētījums, kurā izmantoti dati no smadzeņu donoriem no Nacionālā Alcheimera koordinācijas centra (NACC) (n = 3297) un
2. in vivo analīze no piecām klīniskām grupām ar dažādiem biomarķieriem (n = 10 039).

Pētījumā tika iekļauti indivīdi no NACC ar neiropatoloģisku novērtējumu, APOE haplotipa datiem, klīnisko novērtējumu un informāciju par sākuma vecumu. Turklāt piecās klīniskajās grupās tika iekļauti dati no Alcheimera slimības neiroattēlveidošanas iniciatīvas, A4 pētījuma, ALFA pētījuma, Viskonsinas Alcheimera slimības profilakses reģistra un OASIS3 projekta. Šīs kohortas aptvēra dažādus biomarķierus, koncentrējoties uz preklīnisko AD. Dalībniekiem tika izmantoti visi pieejamie dati par klīnisko diagnozi un APOE haplotipu.

Bioķīmiskās analīzes ietvaros tika veikti biošķidruma mērījumi no 1665 dalībniekiem no trim vietām. Elecsys tehnoloģija tika izmantota, lai analizētu cerebrospinālā šķidruma (CSF) Aβ1–42 un pTau181 un SIMOA (saīsinājums no vienas molekulas masīva) plazmas pTau un NfL. Aβ1–40 mērījumi nebija pieejami trīs vietās, un Aβ1–42 vai Aβ1–40 attiecība nebija iekļauta.

Smadzeņu attēlveidošanā hipokampu tilpums tika novērtēts, izmantojot T1 svērto MRI (magnētiskās rezonanses attēlveidošanu) 5108 dalībniekiem. Turklāt amiloīda PET attēlveidošana (pozitronu emisijas tomogrāfija), izmantojot dažādus marķierus, tika veikta 7490 dalībniekiem, un 1267 dalībniekiem tika veikta tau PET attēlveidošana ar flortaucipiru.

Turklāt pētījumā tika izmantotas dažādas statistikas metodes, tostarp hī kvadrāta testi, Kruskala-Volisa testi, pāru salīdzinājumi, Kaplana-Meiera izdzīvošanas analīze, Koksa regresijas modelis un Velča t-tests.

Pēcnāves datos APOE4 homozigoti pastāvīgi uzrādīja augstus vai mērenus rādītājus AD neiropatoloģijas izmaiņām visās vecuma grupās. In vivo biomarķieru analīze parādīja, ka APOE4 homozigotiem ir ievērojami augstāks patoloģisku biomarķieru līmenis salīdzinājumā ar APOE3 homozigotiem, sākot no 55 gadu vecuma, un patoloģiskie biomarķieru līmeņi gandrīz pilnībā izzuda līdz 65 gadu vecumam.

APOE4 homozigoti uzrāda agrāku Alcheimera slimības (AD) simptomu sākšanos, vieglus kognitīvos traucējumus, demenci un nāvi, salīdzinot ar APOE3 homozigotiem. APOE4 homozigotu simptomu rašanās laika prognozējamība ir salīdzināma ar laiku personām ar mutācijām PSEN1 gēnā un Dauna sindromu.

AD biomarķieri APOE4 homozigotos uzrādīja agrīnas anomālijas ar izmaiņām cerebrospinālā šķidruma (CSF) Aβ1–42 proteīna līmenī un Centiloid rādītājiem līdz 50 gadu vecumam. Fosforilētā tau (pTau) līmeņa paaugstināšanās CSF un plazmā tika novērota 50. Gadu sākumā, aptuveni 10–15 gadus pirms simptomu parādīšanās. Neirofilamenta vieglās ķēdes proteīna līmenis dramatiski palielinājās, norādot uz neirodeģenerāciju, savukārt hipokampu atrofija sākās agrāk, kas liecina par atšķirīgu ar APOE4 saistīto biomarķieru trajektoriju. Integrētā modelēšana iezīmēja līdzības biomarķieru izmaiņās starp homozigotiem APOE4, ADAD un Dauna sindroma gadījumā ar ievērojamām atšķirībām hipokampu atrofijā. Biomarķieru izmaiņas AD demences stadijā neuzrādīja būtiskas atšķirības starp APOE haplotipiem, kas norāda uz patoloģijas konsekvenci neatkarīgi no genotipa un vecuma. Turklāt APOE3 un APOE4 heterozigotiem tika konstatēta skaidra gēnu devas ietekme uz neiropatoloģiju, kognitīvām izmaiņām, vecumu nāves brīdī un biomarķieru profiliem.

Neskatoties uz plašo APOE4 homozigotu analīzi, pētījumu ierobežo neobjektivitāte, ko rada ērta izlases atlase, kā arī datu kopu mainīgums, datu trūkums par Aβ1–40 līmeņiem, šķērsgriezuma dizains un pārsvarā balto dalībnieku demogrāfija. Nākotnē prioritāte būs pētījumos iekļaut dažādas populācijas, lai pilnībā izprastu APOE4 ietekmi uz AD risku.

Noslēgumā jāsaka, ka pētījums sniedz pārliecinošus pierādījumus tam, ka APOE4 homozigoti ir atšķirīga Alcheimera slimības ģenētiskā izpausme. Šis atklājums būtiski ietekmē sabiedrības veselību, ģenētisko konsultāciju praksi nēsātājiem un turpmāko pētniecības iniciatīvu virzienu.