Zinātnieki atrod veidu, kā mainīt Alcheimera slimības smadzeņu izmaiņas ar vēža zālēm

Zinātnieki no Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko un Gladstonas institūtiem ir identificējuši pretvēža zāles, kas varētu mainīt Alcheimera slimības izraisītās izmaiņas smadzenēs, potenciāli palēninot vai pat novēršot tās simptomus.

Žurnālā “Cell” publicētā pētījumā zinātnieki salīdzināja Alcheimera slimības gēnu ekspresijas pazīmes ar izmaiņām, ko izraisa 1300 apstiprinātas zāles, un atrada divu pretvēža zāļu kombināciju, kas varētu ārstēt visizplatītāko demences formu.

Pētījumā vispirms tika analizēts, kā Alcheimera slimība maina gēnu ekspresiju atsevišķās cilvēka smadzeņu šūnās. Pēc tam pētnieki meklēja esošas zāles, kuras jau ir apstiprinājusi Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), kas izraisa pretējas izmaiņas gēnu ekspresijā.

Viņi īpaši meklēja zāles, kas varētu mainīt gēnu ekspresijas izmaiņas neironos un citos smadzeņu šūnu veidos, ko sauc par glijām, kas ir bojātas vai mainītas Alcheimera slimības gadījumā.

Pēc tam pētnieki analizēja miljoniem elektronisko medicīnisko ierakstu un parādīja, ka pacientiem, kuri lietoja dažas no šīm zālēm kā daļu no ārstēšanas pret citām slimībām, bija mazāka iespēja saslimt ar Alcheimera slimību.

Kad viņi testēja divu labāko zāļu kombināciju, kas abas ir pretvēža līdzekļi, Alcheimera slimības peles modelī, tā samazināja smadzeņu deģenerāciju pelēm un pat atjaunoja to atmiņas spējas.

“Alcheimera slimība ietver sarežģītas izmaiņas smadzenēs, kas apgrūtina tās izpēti un ārstēšanu, taču mūsu skaitļošanas rīki ir pavēruši durvis uz šīs sarežģītības tiešu risināšanu,” sacīja Marina Sirota, PhD, UCSF Baharahas skaitļošanas veselības zinātņu institūta direktora pienākumu izpildītāja, pediatrijas profesore un raksta līdzautore.
“Mēs esam sajūsmā, ka mūsu skaitļošanas pieeja ir novedusi mūs pie potenciālas kombinētas terapijas Alcheimera slimības ārstēšanai, kuras pamatā ir esošās FDA apstiprinātās zāles.”

Lieli dati no pacientiem un šūnām norāda uz jaunu Alcheimera slimības terapiju

Alcheimera slimība skar 7 miljonus cilvēku ASV un izraisa pastāvīgu kognitīvo funkciju, mācīšanās spēju un atmiņas pasliktināšanos. Tomēr gadu desmitiem ilgu pētījumu rezultātā ir iegūti tikai divi Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) apstiprināti medikamenti, un neviens no tiem nevar būtiski palēnināt šo pasliktināšanos.

“Alcheimera slimība, visticamāk, ir daudzu gēnu un olbaltumvielu daudzu izmaiņu rezultāts, kas kopā traucē smadzeņu veselību,” sacīja Jadongs Huangs, MD, PhD, vecākais zinātnieks un Gladstonas Translācijas pētījumu centra direktors, UCSF neiroloģijas un patoloģijas profesors un raksta līdzautors.
“Tas padara zāļu izstrādi ārkārtīgi sarežģītu, jo tradicionāli zāles ir izstrādātas, lai tās iedarbotos uz vienu gēnu vai olbaltumvielu, kas izraisa slimību.”

Komanda izmantoja publiski pieejamus datus no trim Alcheimera slimības smadzeņu pētījumiem, kuros tika mērīta gēnu ekspresija atsevišķās smadzeņu šūnās no mirušiem donoriem ar un bez Alcheimera slimības. Viņi izmantoja šos datus, lai izveidotu Alcheimera slimības gēnu ekspresijas parakstus neironos un glijās.

Pēc tam pētnieki salīdzināja šos parakstus ar rezultātiem no Connectivity Map datubāzes, kurā ir dati par tūkstošiem zāļu ietekmi uz gēnu ekspresiju cilvēka šūnās.

No 1300 narkotikām:

• 86 mainīja Alcheimera slimības gēnu ekspresijas parakstu vienā šūnu tipā.
• 25 to mainīja vairākos smadzeņu šūnu veidos.
• FDA jau ir apstiprinājusi tikai 10 lietošanai cilvēkiem.

Analizējot datus no UC Veselības datu noliktavas (anonīma informācija par 1,4 miljoniem cilvēku, kas vecāki par 65 gadiem), komanda atklāja, ka vairākas no šīm zālēm laika gaitā, šķiet, samazina Alcheimera slimības attīstības risku.

“Izmantojot visus šos esošos datu avotus, mēs sašaurinājām sarakstu no 1300 zālēm līdz 86, pēc tam līdz 10 un visbeidzot līdz piecām,” sacīja Jačiao Li, PhD, bijušais Sirotas laboratorijas doktorants UCSF, tagad pēcdotorantūras stipendiāts Huanas laboratorijā Gladstonā un raksta galvenais autors.
“Īpaši bagātīgie dati, ko apkopoja visi UC medicīnas centri, nekavējoties norādīja uz daudzsološākajām zālēm. Tas ir kaut kas līdzīgs simulētam klīniskajam pētījumam.”

Kombinētā terapija ir gatava nākamajam solim

Li, Huangs un Sirota laboratorijas testēšanai izvēlējās divus pretvēža medikamentus no pieciem labākajiem kandidātiem. Viņi izvirzīja hipotēzi, ka viens medikaments, letrozols, varētu palīdzēt neironiem, bet otrs, irinotekāns, varētu palīdzēt glijai. Letrozolu parasti lieto krūts vēža ārstēšanai, bet irinotekānu - resnās zarnas un plaušu vēža ārstēšanai.

Komanda izmantoja agresīvas Alcheimera slimības peles modeli ar vairākām ar slimību saistītām mutācijām. Pelēm novecojot, tām attīstījās Alcheimera slimībai līdzīgi simptomi, un tās tika ārstētas ar vienu vai abām zālēm.

Divu pretvēža zāļu kombinācija šajā dzīvnieku modelī mainīja vairākus Alcheimera slimības aspektus. Tā likvidēja gēnu ekspresijas parakstus neironos un glijās, kas parādījās slimības progresēšanas laikā. Tā samazināja toksisku olbaltumvielu salipumu veidošanos un smadzeņu deģenerāciju. Un, pats galvenais, tā atjaunoja atmiņu.

“Ir aizraujoši redzēt, ka skaitļošanas dati ir apstiprināti plaši izmantotā Alcheimera slimības peles modelī,” sacīja Huangs. Viņš sagaida, ka pētījums drīzumā pāries uz klīnisko pētījumu, lai tieši pārbaudītu kombinēto terapiju pacientiem.

“Ja pilnīgi neatkarīgi datu avoti, piemēram, gēnu ekspresijas dati atsevišķās šūnās un medicīniskie ieraksti, norāda uz vieniem un tiem pašiem ceļiem un tām pašām zālēm, un tad šīs zāles ir efektīvas Alcheimera slimības ģenētiskajā modelī, tad varbūt mēs patiešām esam uz pareizā ceļa,” sacīja Sirota.
“Mēs ceram, ka to var ātri pārvērst par reālu risinājumu miljoniem Alcheimera slimības pacientu.”