Tās pašas šūnas, kas aizsargā smadzenes, var spēlēt galveno lomu insulta un Alcheimera slimības attīstībā.

Smadzeņu veselība ir atkarīga ne tikai no to neironiem. Sarežģīts asinsvadu un imūnšūnu tīkls darbojas kā smadzeņu uzticīgie sargi – tie kontrolē, kas nonāk iekšā, izvada atkritumus un aizsargā tās no draudiem, veidojot hematoencefālisko barjeru.

Jauns pētījums, ko veica pētnieki Gladstonas institūtos un Kalifornijas Universitātē Sanfrancisko (UCSF), liecina, ka daudzi ģenētiskie riska faktori tādām neiroloģiskām slimībām kā Alcheimera slimība un insults darbojas šajās aizsargšūnās.

“Pētot slimības, kas ietekmē smadzenes, lielākā daļa pētījumu ir koncentrējušies uz smadzeņu neironiem,” sacīja Endrjū C. Jangs, Gladstonas institūta pētnieks un jaunā pētījuma vecākais autors. “Es ceru, ka mūsu atklājumi izraisīs lielāku interesi par šūnām, kas veido smadzeņu robežas, jo tām var būt galvenā loma tādās slimībās kā Alcheimera slimība.”

Žurnālā "Neuron" publicētie atklājumi atbild uz ilgstošu jautājumu par to, kur sākas ģenētiskais risks, un liecina, ka smadzeņu aizsardzības sistēmas ievainojamība var būt galvenais slimības izraisītājs.

Smadzeņu aizstāvju kartēšana

Gadu gaitā plaša mēroga ģenētiskie pētījumi ir saistījuši desmitiem DNS variantu ar paaugstinātu neiroloģisku slimību, piemēram, Alcheimera slimības, Parkinsona slimības vai multiplās sklerozes, risku.

Taču palika liela mistērija: vairāk nekā 90 procenti šo variantu neatrodas pašos gēnos, bet gan apkārtējos DNS reģionos, kas nekodē olbaltumvielas, iepriekš kļūdaini sauktus par "junk DNS". Šie reģioni darbojas kā sarežģīti regulatori, kas ieslēdz vai izslēdz gēnus.

Līdz šim zinātniekiem trūka pilnīgas kartes par to, kuri regulatori precīzi kontrolē, kurus gēnus un kurās smadzeņu šūnās tie darbojas, kas ir liedzis viņiem pāriet no ģenētiskiem atklājumiem uz jaunām ārstēšanas metodēm.

Jaunās tehnoloģijas sniedz atbildes

Asins-smadzeņu barjera ir smadzeņu pirmā aizsardzības līnija. Tā ir šūnu robeža, ko veido asinsvadu šūnas, imūnās šūnas un citas atbalsta šūnas, kas rūpīgi kontrolē piekļuvi smadzenēm.

Taču šīs svarīgās šūnas ir bijis grūti pētīt pat ar visspēcīgākajām ģenētiskajām metodēm. Lai to pārvarētu, Gladstona komanda izstrādāja tehnoloģiju ar nosaukumu MultiVINE-seq, kas ļauj viņiem maigi izolēt asinsvadu un imūnās šūnas no cilvēka smadzeņu audiem pēc nāves.

Šī tehnoloģija pirmo reizi ļāva vienlaikus kartēt divus informācijas slāņus: gēnu aktivitāti un hromatīna piekļuves modeļus (regulatora iestatījumus) katrā šūnā. Zinātnieki pētīja 30 smadzeņu paraugus no cilvēkiem ar un bez neiroloģiskām slimībām, sniedzot viņiem detalizētu ieskatu par to, kā ģenētiskā riska varianti darbojas dažādos smadzeņu šūnu veidos.

Kopā ar pētniekiem Raienu Korsesu un Keitiju Polārdu, vadošie autori Madigana Rīda un Šreja Menona apvienoja savu vienšūnu atlantu ar liela mēroga ģenētiskajiem datiem par Alcheimera slimību, insultu un citām smadzeņu slimībām. Tas ļāva viņiem precīzi noteikt, kur ir aktīvi ar slimību saistītie varianti, un daudzi tika konstatēti kā aktīvi asinsvadu un imūnsistēmas šūnās, nevis neironos.

“Mēs jau iepriekš zinājām, ka šie ģenētiskie varianti palielina slimību risku, taču mēs nezinājām, kur vai kā tie darbojas smadzeņu barjeras šūnu kontekstā,” saka Rīds. “Mūsu pētījums liecina, ka daudzi no tiem darbojas specifiski smadzeņu asinsvados un imūnās šūnās.”

Dažādas slimības - dažādi traucējumi

Viens no pārsteidzošākajiem pētījuma atklājumiem ir tas, ka ģenētiskie riska faktori ietekmē smadzeņu barjeras sistēmu fundamentāli dažādos veidos atkarībā no slimības.

“Mūs pārsteidza tas, ka insulta un Alcheimera slimības ģenētiskajiem faktoriem bija tik atšķirīga ietekme, lai gan abas slimības ietekmē smadzeņu asinsvadus,” saka Rīds. “Tas liecina, ka mehānismi patiešām ir atšķirīgi: insulta gadījumā asinsvadu strukturāla vājināšanās un Alcheimera slimības gadījumā imūnsistēmas signālu traucējumi.”

Insulta gadījumā ģenētiskie varianti galvenokārt ietekmē gēnus, kas kontrolē asinsvadu strukturālo integritāti, potenciāli tos vājinot. Savukārt Alcheimera slimības gadījumā tie pastiprina gēnus, kas regulē imūnsistēmas aktivitāti, kas liecina, ka galvenais faktors ir pastiprināts iekaisums, nevis vāji asinsvadi.

Starp ar Alcheimera slimību saistītajiem variantiem izcēlās viens — izplatīts variants PTK2B gēna tuvumā, kas ir sastopams vairāk nekā trešdaļā iedzīvotāju. Tas bija visaktīvākais T šūnās, kas ir imūnšūnu veids. Šis variants pastiprina gēnu ekspresiju, kas var stimulēt T šūnas aktivizēties un iekļūt smadzenēs, izraisot imūnsistēmas hiperaktivāciju. Komanda atrada šīs "pārslogotās" T šūnas amiloīdu plāksnīšu tuvumā, kas ir Alcheimera slimībai raksturīgie olbaltumvielu salipumi.

“Zinātnieki joprojām diskutē par T šūnu un citu imūnsistēmas komponentu lomu Alcheimera slimībā,” saka Jangs. “Šeit mēs piedāvājam ģenētiskus pierādījumus cilvēkiem, kas liecina, ka bieži sastopams Alcheimera slimības riska faktors var darboties caur T šūnām.”

Interesanti, ka PTK2B jau ir zināms zāļu mērķis, un zāles, kas kavē tā aktivitāti, jau tiek klīniski pētītas vēža ārstēšanā. Jaunais pētījums paver iespēju izpētīt, vai šādas zāles varētu tikt izmantotas Alcheimera slimības ārstēšanai.

Atrašanās vietas nozīme

Smadzeņu "aizsargšūnu" pētījuma rezultāti paver divas jaunas iespējas to aizsardzībai.

Tā kā šīs šūnas atrodas kritiskā krustpunktā starp smadzenēm un ķermeni, tās pastāvīgi ir pakļautas dzīvesveida un vides faktoriem, kas var mijiedarboties ar ģenētisko noslieci, veicinot slimības. To atrašanās vieta padara tās arī par daudzsološu terapijas mērķi, jo tas potenciāli ļauj zālēm pastiprināt smadzeņu aizsargspējas no ārpuses, neizejot cauri sarežģītajai hematoencefāliskajai barjerai.

“Šis darbs izvirza priekšplānā asinsvadu un imūnās šūnas smadzenēs,” saka Jangs. “Ņemot vērā to unikālo pozīciju un lomu smadzeņu savienošanā ar ķermeni un ārpasauli, mūsu darbs varētu novest pie jauniem, pieejamākiem zāļu mērķiem un profilakses stratēģijām, kas aizsargā smadzenes no ārpuses ietekmes uz iekšu.”