Talidomīda atvasinājumi izraisa rezistentu vēža šūnu nāvi

Frankfurtes Gētes Universitātes veiktais pētījums norāda uz iespēju, ka talidomīda atvasinājumi ir potenciāli piemēroti vēža ārstēšanai. 1950. Gados talidomīds tika pārdots kā miegazāles. Vēlāk tas kļuva bēdīgi slavens, jo agrīnā grūtniecības stadijā izraisīja nopietnas anomālijas auglim.

Ir zināms, ka šī molekula arī iezīmē olbaltumvielas šūnā, lai tās iznīcinātu. Pašreizējā pētījuma ietvaros zinātnieki radīja talidomīda atvasinājumus. Viņi spēja pierādīt, ka šīs vielas ietekmē to proteīnu iznīcināšanu, kas ir atbildīgi par vēža šūnu izdzīvošanu.

Iespējams, nevienai citai molekulai nav tik vētrainas pagātnes kā talidomīdam. Tā bija galvenā zāļu sastāvdaļa, kas 1950. Gados tika apstiprināta daudzās valstīs kā nomierinošs-hipnotisks līdzeklis. Tomēr drīz vien kļuva skaidrs, ka grūtniecēm, kuras lietoja talidomīdu, bieži vien piedzimst bērni ar nopietnām deformācijām.

Tomēr pēdējās desmitgadēs medicīna atkal uz to ir likusi lielas cerības. Pētījumi cita starpā ir parādījuši, ka tas kavē asinsvadu augšanu un tāpēc ir potenciāli piemērots audzēju izgriešanai no to uzturvielu barotnes. Pēc tam tas izrādījās ļoti efektīvs arī multiplās mielomas, ļaundabīgo audzēju kaulu smadzenēs, ārstēšanā.

“Tagad mēs zinām, ka talidomīdu var saukt par “molekulāro līmi”,” skaidro Dr. Sjinglai Čens no Frankfurtes Gētes Universitātes Farmaceitiskās ķīmijas institūta. "Tas nozīmē, ka tas spēj satvert divus proteīnus un pievienoties tiem."

Tas ir īpaši interesanti, jo viens no šiem proteīniem ir sava veida "marķēšanas mašīna": tā pievieno nepārprotamu etiķeti "TRASH" citam proteīnam.

Talidomīda atvasinājumi C5, C6 un C7 modificē CRBN, "marķēšanas mašīnu", lai tas varētu saistīties ar BCL-2. Tādējādi BCL-2 molekulai ir raksturīga degradācija - iespējama jauna vēža apkarošanas stratēģija. Autors: Dr Xinglai Cheng

Šūnas atkritumu savākšanas sistēma atpazīst šo atzīmi: tā satver marķēto proteīna molekulu un sasmalcina to. "Tas ir šis mehānisms, kas izskaidro talidomīda atšķirīgo iedarbību," saka Čens. "Atkarībā no tā, kurš proteīns ir marķēts, tas var izraisīt deformācijas embrija attīstības laikā vai ļaundabīgo šūnu iznīcināšanu."

Šis mehānisms sniedz lielu medicīnisku solījumu, jo vēža šūnu izdzīvošana ir atkarīga no noteiktiem proteīniem. Ja tos varētu sistemātiski mērķēt un sasmalcināt, slimību varētu izārstēt. Problēma ir tā, ka molekulārā līme ir diezgan savdabīga.

Viens no tā saistīšanas partneriem vienmēr ir šūnu marķēšanas iekārta vai, zinātniskā valodā runājot, E3 ligāze, ko sauc par CRBN. Tikai daži no daudziem tūkstošiem organismā esošo olbaltumvielu var būt otrs partneris — kurš no tiem ir atkarīgs no līmes.

"Tāpēc mēs izveidojām talidomīda atvasinājumu sēriju," saka Čens. "Pēc tam mēs izpētījām, vai tiem ir adhezīvas īpašības un, ja jā, pret kādiem proteīniem tie bija efektīvi." Lai to izdarītu, pētnieki pievienoja savus atvasinājumus visiem audzētās šūnu līnijas proteīniem. Pēc tam viņi novēroja, kurš no šiem proteīniem CRBN klātbūtnē noārdās.

"Šajā procesā mēs identificējām trīs atvasinājumus, kas varētu iezīmēt šūnu proteīnu, kas ir ļoti svarīgs degradācijai, BCL-2," skaidro Čens. "BCL-2 neļauj šūnām aktivizēt pašiznīcināšanās programmu, tāpēc, ja tās trūkst, šūnas mirst."

Tādēļ BCL-2 jau sen ir bijis vēža pētījumu uzmanības centrā. Pat jau ir zāles pret leikēmiju, ko sauc par venetoklaksu, kas samazina BCL-2 efektivitāti un tādējādi izraisa mutācijas šūnu pašiznīcināšanos.

"Tomēr daudzās vēža šūnās pats BCL-2 ir mutēts. Tā rezultātā venetoklakss vairs neinhibē proteīnu," saka Čens. "Mēs varējām parādīt, ka mūsu atvasinājumi arī iezīmē šo mutācijas formu degradācijai. Turklāt mūsu partneri Maksa Planka Biofizikas institūtā datorā simulēja talidomīda atvasinājumu mijiedarbību ar BCL-2. Tas parādīja, ka atvasinājumi saistās ar pilnīgi atšķirīgas vietas nekā venetoklakss - rezultāts, ko mēs vēlāk varējām apstiprināt arī eksperimentāli."

Turklāt pētnieki pārbaudīja savas vielas ar augļu mušām ar vēža šūnām. Šādi apstrādātu mušu izdzīvošanas rādītājs bija ievērojami augstāks. Tomēr Čens brīdina pārāk neaizrauties, jo šie rezultāti joprojām ir pamata pētījumi. "Lai gan tie parāda, ka modificētajām talidomīda molekulām ir liels terapeitiskais potenciāls, mēs vēl nevaram pateikt, vai tās jebkurā brīdī pierādīsies praksē."

Pētījuma rezultāti tika publicēti žurnālā Cell Reports Physical Science.