RSPO2: jauns metastātiska prostatas vēža "dzinējspēks"

Jaunā pētījumā ir pierādīts, ka izmaiņas RSPO2 gēnā rodas ievērojamai daļai pacientu ar metastātisku prostatas vēzi un ir saistītas ar agresīvāku slimības gaitu. RSPO2 pastiprina epitēlija-mezenhimālās pārejas (EMT) programmas, ir saistīts ar "androgēnneatkarīgiem" apakštipiem un var mudināt audzēju pretoties hormonālajai terapijai. Pētījums tika publicēts žurnālā Oncotarget;.

Fons

• Kāpēc atkal Wnt signalizācija. Wnt/β-katenīna ceļš ir viens no galvenajiem audzēja plastiskuma, migrācijas un zāļu rezistences virzītājspēkiem. R-spondīnu dzimtas proteīni (RSPO1–4) pastiprina Wnt signālu caur LGR4/5/6 receptoriem, nomācot E3 ligāzes RNF43/ZNRF3 un tādējādi “saglabājot” Wnt receptorus uz membrānas; ir aprakstīts, ka RSPO ir gan LGR atkarīgi, gan alternatīvi signāla pastiprināšanas mehānismi. Tas padara RSPO par daudzsološiem onkogēniem modulatoriem.
• Prostatā “kodola Wnt” mutācijas ir reti sastopamas, kas liecina, ka darbojas apvedceļi. Tiešas CTNNB1 (β-katenīna) mutācijas prostatas vēža gadījumā vēsturiski ir konstatētas tikai ~5% audzēju; APC izmaiņas arī nav dominējošas. Tādēļ rodas interese par Wnt “papildinājumiem”, piemēram, RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3, kas var aktivizēt ceļu bez klasiskām mutācijām.
• Klīniskais konteksts: androgēnu atkarības novēršana. Pašreizējā terapija balstās uz androgēnu receptoru (AR) blokādi, taču daži audzēji ārstēšanas spiediena ietekmē pāriet uz AR neatkarīgiem fenotipiem (tostarp dubultnegatīvs prostatas vēzis, DNPC). DNPC raksturojas ar nobīdēm Wnt/β-katenīna, HGF/MET un FGF/MAPK virzienā — tas ir saistīts ar metastāzēm un rezistenci.
• Kāpēc RSPO2 ir uzmanības centrā: Jaunās lielu metastātiska prostatas vēža kohortu analīzēs ir tieši salīdzinātas RSPO saimes. Izrādās, ka RSPO2 izmaiņas ir biežāk sastopamas nekā citi RSPO un daži Wnt limfmezgli, un tās ir saistītas ar agresīvāku gaitu, padarot RSPO2 par kandidātu progresēšanas veicinātājam. Šie atklājumi ir izklāstīti oriģinālajā Oncotarget rakstā un aprakstīti News-Medical.
• Terapeitiskās sekas un nozares ierobežojumi. Ideja par Wnt/RSPO mērķtiecīgu izmantošanu izskatās pievilcīga (piemēram, PORCN inhibitori, piemēram, WNT974/LGK974 vai antivielas pret Frizzled), taču klīniskos pētījumus bieži ierobežo toksicitāte (tostarp kaulu traucējumi) un šauri terapeitiskie logi – tas mudina mūs meklēt vairāk "punktu" limfmezglu, piemēram, RSPO2.
• Zāļu izstrādes pamatprincipi. Jaunākie strukturālie pētījumi par LGR4–RSPO2–ZNRF3 parāda, kā kompleksi pārkārto konformācijas un aktivizē Wnt signalizāciju, sniedzot molekulāras norādes antivielu/inhibitoru izstrādei pret RSPO moduli.

Ko viņi izdarīja?

Zinātnieki analizēja lielas primārā un metastātiska prostatas vēža genoma kohortas (tostarp SU2C-2019) un salīdzināja četrus R-spondīnu saimes locekļus (RSPO1/2/3/4) ar Wnt/β-katenīna ceļa galvenajiem komponentiem (APC, CTNNB1). Pēc tam viņi pārbaudīja RSPO2 ietekmi laboratorijas modeļos: signālceļu ekspresiju, proliferāciju, EMT marķieru gēnus, kā arī RSPO2 proteīna strukturālās atšķirības no citiem R-spondīniem.

Galvenie rezultāti

• RSPO2 ir visbiežāk mainītais ģimenes loceklis. Metastātiska prostatas vēža gadījumā RSPO2 amplifikācija tika konstatēta aptuveni 22% SU2C pacientu, kas ir augstāks nekā CTNNB1 izmaiņu biežums un salīdzināms/augstāks nekā APC. Kopumā 16 datu kopās RSPO2 ir visbiežāk mainītais ģimenes loceklis.
• Sliktāka izdzīvošana un "ļaundabīgas" pazīmes. RSPO2 amplifikācijas nesējiem bija nelabvēlīgāki parametri (dzīvildze bez slimības/progresēšanas), augstāks TMB un aneiploīdija; RSPO2 amplifikācija bija biežāk sastopama metastāzēs nekā primārajos audzējos.
• “Migrācijas režīma” aktivizēšana. Šūnu modeļos RSPO2 pārekspresija pastiprināja EMT ceļu un transkripcijas faktorus ZEB1/ZEB2/TWIST1; šis efekts netika novērots ar CTNNB1 pārekspresiju tādos pašos apstākļos.
• Pāreja no AR atkarības. Saskaņā ar transkriptomiskajiem datiem, RSPO2 negatīvi korelēja ar androgēnu receptoru (AR) aktivitāti un AR apakštipu marķieriem un, otrādi, pozitīvi korelēja ar signalizāciju un faktoriem, kas raksturīgi "dubultnegatīvajam" apakštipam (DNPC), kas nav atkarīgs no AR un bieži ir saistīts ar ārstēšanas rezistenci.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Metastātiska prostatas vēža terapija jau gadu desmitiem ir balstīta uz androgēnu receptoru blokādi. Tomēr dažiem audzējiem attīstās no AR neatkarīga uzvedība (tostarp DNPC), kur vadošo lomu ieņem alternatīvi signālceļi (FGF/MAPK, Wnt utt.) — šie ir gadījumi, kad standarta antiandrogēni reaģē sliktāk. Jaunajā pētījumā RSPO2 tiek pievienots šo pārmaiņu potenciālo virzītājspēku sarakstam un tiek izskaidrots, kāpēc dažiem pacientiem slimība kļūst migrējošāka un izturīgāka pret terapiju.

Nedaudz konteksta: kas ir RSPO

R-spondīna proteīni (RSPO1–4) ir sekretēti Wnt ceļa modulatori: caur LGR4/5/6 receptoriem un ZNRF3/RNF43 ligāzēm tie uzlabo Wnt receptoru pieejamību uz membrānas un tādējādi pastiprina β-katenīna signalizāciju. RSPO2/RSPO3 tiek uzskatīti par aktīvākajiem un var darboties pat ārpus klasiskā LGR atkarīgā mehānisma. Onkoloģijā RSPO pārkārtošanās un pārekspresija ir aprakstīta vairākos audzēju veidos.

Ko tas var dot pacientiem?

• Jauns mērķis. RSPO2 ir sekrēts proteīns; autori nepārprotami norāda, ka bloķējošās antivielas vai līdzīgas zāles ir potenciāli noderīgas RSPO2 atkarīgu audzēju nomākšanai un var papildināt/aizstāt Wnt mērķēšanas pieejas, kas joprojām ir ierobežotas.
• Stratifikācijas biomarķieris. RSPO2 amplifikācija/pārslodze var palīdzēt identificēt pacientus, kuriem ir AR neatkarīgas gaitas risks un kuriem agrāk jāapsver alternatīvas kombinācijas un rūpīgāka uzraudzība. Tam nepieciešama klīniska validācija.

Ierobežojumi

Tas galvenokārt ir asociācijas analīze lielās kohortās, kā arī in vitro eksperimenti. Darbs vēl ir jāpārbauda klīniski: cik lielā mērā RSPO2 nomākšana faktiski uzlabo izdzīvošanu un kā droši iedarboties uz šo mezglu cilvēkiem.

Avoti: Oncotarget galvenais raksts (publicēts 2025. gada 25. jūlijā) un ziņu raksts (2025. gada 11. augustā); RSPO lomas onkoloģijā apskats; materiāli par AR neatkarīga/DNPC prostatas vēža apakštipu. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758