Pretvēža vakcīna pret KRAS "sadalījumu": pirmie iepriecinoši rezultāti aizkuņģa dziedzera un resnās zarnas vēža ārstēšanā

1. fāzes AMPLIFY-201 pētījuma galīgie rezultāti ir publicēti žurnālā Nature Medicine: standarta amfifīlā vakcīna ELI-002 2P, kas vērsta pret KRAS mutācijām (G12D un G12R) un tika piegādāta tieši limfmezglos, izmantojot albumīna transportēšanu, izraisīja spēcīgu un ilgstošu T šūnu atbildes reakciju pacientiem ar aizkuņģa dziedzera un kolorektālo vēzi ar minimālu atlikušo slimību pēc lokālas ārstēšanas. Imūnās atbildes reakcijas stiprums korelēja ar klīniskajiem rezultātiem: pacientiem ar “augstu” T atbildes reakciju vidējā dzīvildze bez radioloģiskas recidīva un kopējā dzīvildze netika sasniegta, savukārt pacientiem ar “zemu” tā bija attiecīgi 3,02 mēneši un 15,98 mēneši. Jauni drošības signāli netika identificēti.

Fons

• Liela neapmierināta vajadzība. Pēc “radikālas” ārstēšanas aizkuņģa dziedzera vēzis (PDAC) atgriežas ļoti bieži: dažās sērijās ≈60–80 % pacientu piedzīvo recidīvu pirmo 1–2 gadu laikā. Daudzos gadījumos recidīvu var atklāt ar ctDNS-MRD agrāk nekā ar attēldiagnostiku — ctDNS pozitīvs statuss konsekventi paredz strauju slimības recidīvu un sliktāku izdzīvošanu.
• Kāpēc KRAS? KRAS virzītājspēka mutācijas ir sastopamas >85–90 % PDAC un aptuveni ~50 % kolorektālā vēža gadījumu; PDAC apakštipos visbiežāk sastopamās ir G12D (~40–45 %) un G12R (~10–17 %). Tas nozīmē, ka imūnās atbildes mērķtiecīga virzīšana uz šiem “publiskajiem” neoantigēniem potenciāli aptver lielu daļu pacientu.
• Ar ko vakcīna atšķiras no “KRAS tabletēm”? KRAS G12C inhibitori iedarbojas tikai retā PDAC daļā (~1–2%), un G12D/G12R gadījumā ķīmiskie inhibitori joprojām ir agrīnā izmēģinājumu stadijā (piemēram, MRTX1133). Tādēļ vakcīnas stratēģija — stimulēt T šūnas atpazīt visbiežāk sastopamos KRAS variantus — šķiet praktiska PDAC/CRC gadījumā.
• Pielietojuma logs ir “minimāla atlikušā slimība ”. Loģika ir tāda, ka tad, kad audzējs vairs nav redzams, bet ctDNS/biomarķieri norāda uz slimības pēdām, imūnsistēmai ir vieglāk “iegūt” mikroskopiskus bojājumus. Tāpēc AMPLIFY-201 pētījumā tika iekļauti MRD+ pacienti pēc lokālas ārstēšanas.
• Piegāde limfmezglos ar "albumīna liftinga" palīdzību. ELI-002 vakcīnā KRAS peptīdu antigēni (G12D/R) un CpG-7909 adjuvants tiek padarīti amfifīli: lipīdu "astes" pieķeras albumīnam un "piegādā" kompleksu limfmezglos, kur veidojas spēcīgāka T-atbildes reakcija nekā tradicionālajās peptīdu vakcīnās. Šī platforma ("albumīna stopēšana") tika validēta preklīniski un agrīnās fāzēs.
• Kāpēc “gatavas”, nevis personalizētas? Personalizētas mRNS vakcīnas pret PDAC jau ir pierādījušas imunogenitāti, taču tām nepieciešama individuāla pacienta sagatavošana un laiks. ELI-002 izmanto gatavus “publiskus” KRAS epitopus, tāpēc to ir potenciāli vieglāk un ātrāk palielināt — svarīgs ieguvums adjuvantai terapijai.
• Kur pašlaik atrodas klīnika? 1. fāzes AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) pētījumā Nature Medicine tika novērota augsta T-atbildes reakcija un tās saistība ar iznākumiem pacientiem ar PDAC/CRC pēc lokālas ārstēšanas. Pašlaik tiek uzsākts 1./2. fāzes AMPLIFY-7P (paplašināta versija ar 7 peptīdiem), kurā tiek izmantota randomizācija pret novērošanu.

Kas ir šī vakcīna un kā tā darbojas?

ELI-002 2P ir amfifīli peptīdu antigēni pret mutantu KRAS (G12D, G12R) + amfifīlu adjuvantu CpG-7909. Molekulām ir “piešūtas” lipīdu astes, kas saistās ar albumīnu un aiznes kompleksu prom no injekcijas vietas uz limfmezgliem, kur antigēnu uztver dendritiskās šūnas — tā veidojas spēcīgāka CD4⁺/CD8⁺ atbilde nekā ar parastajām peptīdu vakcīnām. KRAS ir ērts mērķis: virzītājspēka mutācijas rodas ≈93% PDAC un ≈50% CRC, tās atpazīst daudzas HLA alēles un reti “pazūd” audzēja evolūcijas laikā.

Dizains AMPLIFY-201

Pētījumā tika iekļauti 25 pacienti (20 PDAC, 5 CRC) pēc radikālas lokālas ārstēšanas, kuriem attēlos nebija audzēja pazīmju, bet saglabājās minimāla reziduālā slimība (MRD⁺) – saskaņā ar ctDNS un/vai audzēja marķieriem (CA19-9, CEA). Vakcīna tika ievadīta monoterapijas veidā. Uz datu apkopošanas datumu (2024. gada 24. septembris) vidējais novērošanas periods bija 19,7 mēneši; protokola vizītes tika pabeigtas 2024. gada augustā.

Galvenie rezultāti

• Imunogenitāte. 84 % (21/25) pacientu veidojās mKRAS specifiskas T šūnu atbildes reakcijas; 100 % reaģēja uz divām maksimālajām adjuvanta devām. 71 % inducēja gan CD4⁺, gan CD8⁺ atbildes reakcijas; lielākajai daļai bija citotoksisks profils (granzīms B, perforīns) un atmiņa.
• "Efektīvas" atbildes reakcijas slieksnis. ROC analīze noteica T atbildes reakcijas slieksni 9,17 reizes (salīdzinot ar sākotnējo līmeni). Pacientiem, kuri pārsniedza slieksni, vidējā dzīvildze bez radioloģiskās recidīva netika sasniegta, salīdzinot ar 3,02 mēnešiem "zem sliekšņa" (HR 0,12; p = 0,0002); vidējā kopējā dzīvildze netika sasniegta, salīdzinot ar 15,98 mēnešiem (HR 0,23; p = 0,0099).
• Antigēna "izplatīšanās". Antigēna izplatīšanās tika novērota 67% gadījumu — T šūnu parādīšanās pret atsevišķiem audzēja antigēniem, kas nebija iekļauti vakcīnā. Tā ir zīme, ka primārais uzbrukums KRAS "veicināja" plašāku pretvēža imunitāti.
• Drošība: Paplašinātās uzraudzības laikā netika konstatēti jauni toksicitātes signāli.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Aizkuņģa dziedzera vēzis un daži kolorektāli audzēji ar KRAS mutācijām vāji reaģē uz imunoterapiju un bieži atkārtojas pat pēc “radikālas” ārstēšanas. Šeit parādīta reālistiska MRD⁺ pacientu uzturošās terapijas stratēģija: standartizēta vakcīna, kurai nav nepieciešama ilga ražošana, ar skaidru piegādi limfmezglos un labvēlīgu biomarķieri (T-atbildes amplitūda ≥9,17×). Tas atšķir ELI-002 no personalizētām neoantigēnu vakcīnām, kas ir efektīvas, bet grūti ražojamas.

Ko tas nepierāda (ierobežojumi)

Šis ir neliels, nerandomizēts 1. fāzes pētījums; daži pacienti saņēma turpmāku terapiju, kad biomarķieru līmenis paaugstinājās, kas varēja ietekmēt iznākumu. Spēcīgas T-atbildes saistība → klīniskais ieguvums ir pārliecinoša, taču ir nepieciešami randomizēti 2./3. fāzes pētījumi, tostarp kombinācijā ar ķīmijterapiju/imunoterapiju un citiem KRAS variantiem.

Kas tālāk?

Autori uzsver agrīnas iejaukšanās potenciālu MRD logā un kombināciju (piemēram, kontrolpunktu) testēšanu, jo īpaši tāpēc, ka dažiem pacientiem bez radioloģiskas recidīva pēc vakcinācijas tika veikta turpmāka terapija. Tiek uzsākta turpmāka klīniskā programma (NCT04853017). Vienlaikus neatkarīgi eksperti aicināja rūpīgi interpretēt 1. fāzes rezultātus un gaidīt nejaušinātu apstiprinājumu.

Avots: Nature Medicine, 2025. gada 11. augusts — Limfmezglus ietekmējoša, mKRAS specifiska amfifila vakcīna aizkuņģa dziedzera un kolorektālā vēža gadījumā: 1. fāzes AMPLIFY-201 pētījuma galīgie rezultāti.