Pirmais klīniskais pētījums parāda CAR T terapijas drošību un efektivitāti prostatas vēža ārstēšanā

Prostatas vēža ārstēšanu ar imūnterapiju pašlaik ir grūti īstenot. Tomēr rezultāti no pasaulē pirmā 1. Fāzes klīniskā pētījuma, izmantojot himērisko antigēnu receptoru (CAR) T-šūnu terapiju, ko izstrādājuši Cerības pilsētas pētnieki, kas ir viena no lielākajām vēža pētniecības un ārstēšanas organizācijām Amerikas Savienotajās Valstīs, parādīja, ka pacienti ar; Saskaņā ar 1. Fāzes pētījumu, kas šodien publicēts izdevumā Dabas medicīna, prostatas vēzi var droši ārstēt ar šūnu imūnterapiju ar daudzsološu terapeitisko aktivitāti.

Pētījumā tika ārstēti 14 pacienti ar metastātisku pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi (mCRPC), kuriem tika diagnosticēts prostatas cilmes šūnu antigēns (PSCA), kas izplatās ārpus prostatas un nereaģē uz hormonālo ārstēšanu, izmantojot T terapijas šūnas ar CAR.. Amerikas Savienotajās Valstīs katru gadu mirst vairāk nekā 34 000 vīriešu ar šāda veida prostatas vēzi.

Sauls Praismens, Ph.D., Hematoloģijas un asinsrades šūnu transplantācijas nodaļas Hope pilsētas docents un kolēģi izstrādāja CAR T šūnas, kuru mērķauditorija ir prostatas cilmes šūnu antigēns (PSCA), kas konstatēts kā ļoti izteikts prostatas vēža slimniekiem. Ārstēšana paņēma pacienta imūnās šūnas, ko sauc par T šūnām, no asinsrites un pārprogrammēja tās laboratorijā ar CAR, lai atpazītu un uzbruktu PSCA proteīnam uz vēža šūnu virsmas. Pēc tam CAR T šūnas tika injicētas atpakaļ pacienta ķermenī, lai iznīcinātu vēža šūnas.

Prostatas vēzis ir saukts par imūno tuksnesi — miglains audzējs, kuru ir grūti ārstēt ar imūnterapiju, jo daudzas T šūnas neietilpst audzējā. Ir nepieciešams kaut kas patiešām spēcīgs, lai to pārvarētu. Mūsu pētījums liecina, ka City of Hope CAR T-šūnu terapija prostatas vēža ārstēšanai var būt solis ceļā uz šī mērķa sasniegšanu."

Tanya Dorff, PhD, Cerības pilsētas Uroģenitālo slimību programmas nodaļas direktore un Medicīnas onkoloģijas un terapeitisko pētījumu katedras profesore

“Mūsu pētījuma galvenais atklājums ir tāds, ka PSCA CAR T šūnas, kas ir mērķētas, ir drošas un efektīvas pret mCRPC,” piebilda Praismens. "Tas paver iespēju turpināt attīstīt šāda veida šūnu imūnterapiju šiem pacientiem, kuriem pašlaik nav citu efektīvu ārstēšanas iespēju."

Izmēģinājuma mērķis bija izpētīt ārstēšanas drošību un devu ierobežojošo toksicitāti, kā arī provizoriskos datus par ārstēšanas efektivitāti pacientiem.

Pētījuma rezultāts: pacienti saņēma vienreizēju 100 miljonu CAR T šūnu infūziju bez iepriekšējas limfodeplecijas ķīmijterapijas, ko regulāri lieto asins slimību ārstēšanai, lai palielinātu CAR T šūnu ārstēšanas efektivitāti. Tā kā šis bija pirmais CAR T šūnu klīniskais pētījums, bija svarīgi novērtēt tikai CAR T šūnu drošību pacientiem. Ar tādu pašu CAR T šūnu devu un limfodu samazināšanos radās devu ierobežojoša cistīta vai urīnpūšļa kairinājuma komplikācija. Dorff paskaidroja, ka PSCA atrodas arī urīnpūslī, tāpēc CAR T šūnas, iespējams, uzbruka urīnpūšļa šūnām, izraisot iekaisumu. Pēc tam pētnieki pievienoja pētījumam jaunu grupu ar samazinātu limfodu samazināšanos, kas mazināja šo toksicitāti. Četriem no 14 pacientiem novēroja PSA līmeņa pazemināšanos, kas ir sērijveida slimības progresēšanas marķieris prostatas vēža slimniekiem, tostarp vienam pacientam ar ievērojamu pazemināšanos. Attēlos bija redzamas ārstēšanas atbildes reakcijas ārstēto pacientu apakškopā. Pieciem no 14 pacientiem bija viegls vai mērens citokīnu atbrīvošanās sindroms, ko var izraisīt liela, ātra citokīnu izdalīšanās asinīs no imūno šūnām un ir bieža blakusparādība pēc CAR T-šūnu ārstēšanas. DRS ir ārstējama blakusparādība. CAR T šūnas nesaglabājās augstā līmenī pēc 28 dienu novērošanas perioda, ierobežojot ārstēšanas efektivitāti. Tā ir izplatīta problēma CAR T šūnu jomā cieto audzēju ārstēšanai, ko pētnieki plāno risināt turpmākajā pētījumā Cerības pilsētā, izmantojot terapiju, kas tagad ir pieejama uzņemšanai. Viens pacients, kuram jau bija veiktas vairākas iepriekšējās terapijas, labvēlīgi reaģēja uz CAR T-šūnu terapiju. Viņa PSA līmenis samazinājās par 95%, un arī vēzis viņa kaulos un mīkstajos audos saruka. Šo pozitīvo atbildi viņš piedzīvoja aptuveni astoņus mēnešus.

"Pacienta rezultāti bija ļoti iepriecinoši, un mēs esam ļoti pateicīgi par viņa līdzdalību mūsu pētījumā, kā arī citiem pacientiem un viņu ģimenēm," sacīja Dorfs. "Mēs vēlamies turpināt šo terapiju un palielināt CAR T šūnu skaitu un turpināt rūpīgi uzraudzīt visas veselības problēmas, jo mēs uzskatām, ka tas var uzlabot ārstēšanas efektivitāti."

1.b fāzes klīniskajā pētījumā, kurā izmantoja PSCA CAR T šūnu terapiju kombinācijā ar staru terapiju, lai uzlabotu pretaudzēju aktivitāti, ir paredzēts reģistrēt līdz 24 pacientiem.

City of Hope, atzīts līderis CAR T-šūnu terapijas jomā, kopš CAR T-šūnu terapijas programmas uzsākšanas deviņdesmito gadu beigās ir ārstējis gandrīz 1500 pacientu. Iestādei joprojām ir viena no plašākajām CAR T-šūnu terapijas klīnisko pētījumu programmām pasaulē, pašlaik tiek veikti aptuveni 70 CAR T-šūnu klīniskie pētījumi, tostarp 13 dažādi cieto audzēju veidi. Pētījumos tiek izmantotas Cerības pilsētas izstrādātās terapijas un nozares produkti. Nesenā pētījumā, kas publicēts Nature Medicine, tika ieviesta Hope pilsētas CAR T šūnu terapija smadzeņu audzējiem.