Jaunas publikācijas
Pētījums apstiprina DJ-1 gēna lomu Parkinsona slimībā
Last reviewed: 03.08.2025
Visi iLive saturs ir medicīniski pārskatīts vai pārbaudīts, lai nodrošinātu pēc iespējas lielāku faktisko precizitāti.
Mums ir stingras iegādes vadlīnijas un tikai saikne ar cienījamiem mediju portāliem, akadēmiskām pētniecības iestādēm un, ja vien iespējams, medicīniski salīdzinošiem pārskatiem. Ņemiet vērā, ka iekavās ([1], [2] uc) esošie numuri ir klikšķi uz šīm studijām.
Ja uzskatāt, ka kāds no mūsu saturiem ir neprecīzs, novecojis vai citādi apšaubāms, lūdzu, atlasiet to un nospiediet Ctrl + Enter.
Mutanta gēna DJ-1 dēļ Parkinsona slimība var kļūt par recesīvu formu, taču molekulārais mehānisms joprojām ir vāji izpētīts. Lai saprastu, kā DJ-1 hidrolizē ciklisko 3-fosfoglicerīnskābes anhidrīdu, ļoti reaktīvu, toksisku šūnu metabolītu, pētnieki Japānā veica molekulāras simulācijas un bioķīmiskās analīzes, tostarp mutāciju analīzi, apstiprinot DJ-1 lomu iedzimtas Parkinsona slimības patogenezē.
Atklājot aminoskābes, kas iesaistītas tā katalītiskajā aktivitātē, šis darbs liek pamatu turpmākiem DJ-1 funkcionālajiem pētījumiem. Pētījums ir publicēts žurnālā "Šūnu bioloģija".
DJ-1/PARK7 gēns, kas saistīts ar recesīvu Parkinsona slimības ģimenes formu, kodē DJ-1 proteīnu, kam piemīt potenciāla antioksidanta aktivitāte un kas aizsargā šūnas no mitohondriju bojājumiem. Tam ir piedēvēts plašs bioķīmisko funkciju klāsts – sākot no redoksregulēta šaperona un transkripcijas regulatora līdz glioksilāzei, cisteīna proteāzei un cikliskajai 3-fosfoglicerīnskābes anhidrīda (cPGA) hidrolāzei –, taču tā precīza funkcija joprojām nav skaidra.
Tomēr vairāki fakti par DJ-1 norāda, ka tā galvenā loma varētu būt cPGA hidrolīzē. Šī fermentatīvā funkcija atbilst DJ-1 molekulārajai struktūrai, un iepriekš ziņotā estera aktivitāte varētu atspoguļot tā lomu cPGA hidrolīzē. cPGA nestabilitāte apgrūtina šī substrāta eksperimentālu izmantošanu, kas ir ierobežojis mūsu izpratni par DJ-1 lomu šī reaktīvā glikolīzes blakusprodukta pārveidošanā par detoksicētu 3-fosfoglicerātu (3PG).
Lai atrisinātu šo noslēpumu, pētnieku komanda, kuru vadīja profesors Norijuki Matsuda un asociētais profesors Jošitaka Morivaki no Integrēto pētījumu institūta, Zinātnes Tokija, apvienoja molekulārās simulācijas ar bioķīmiskām analīzēm un atklāja cPGA hidrolīzes katalītisko mehānismu ar olbaltumvielu DJ-1.
"Mutāciju analīze, kuras mērķis ir identificēt aminoskābju atlikumus, kas ir kritiski svarīgi cPGA hidrolāzes aktivitātei, līdz šim ir aprobežojusies ar atlikumu C106, un nav piedāvāts neviens cPGA-DJ-1 kompleksa vai hidrolīzes mehānisma strukturālais modelis," skaidro Matsuda, aprakstot sava pētījuma motivāciju.
Lai demonstrētu cPGA hidrolīzes molekulāro mehānismu, komanda pētīja DJ-1 kompleksa struktūru ar cPGA. Šī kompleksa molekulārās dinamikas simulācijas atklāja galvenās aminoskābes, kas veido DJ-1 "saistīšanās vietu" un ir atbildīgas par cPGA atpazīšanu un saistīšanos.
Pēc tam viņi mutēja šos aminoskābju atlikumus, lai noskaidrotu cPGA hidrolīzes mehānisma detaļas. Šie eksperimenti atklāja, ka atlikumi E15 un E18 bija svarīgi katalītiskās kabatas veidošanai un ūdeņraža saišu veidošanai ar cPGA molekulu. Atlikumi G74, G75 un C106 bija iesaistīti stabilizēšanā un tetraedriskā starpprodukta veidošanā reakcijas ceļā, savukārt A107 un P158 noteica attiecīgi ūdeņraža saišu veidošanos ar cPGA funkcionālajām grupām un cPGA saistīšanās vietas veidošanos.
Svarīgi ir tas, ka pētnieki pierādīja, ka P158 delēcija un misensa mutācija A107 gēnā (kas atrodama arī ģimenes Parkinsona slimības gadījumā) pilnībā iznīcināja DJ-1 hidrolāzes aktivitāti pret cPGA in vitro, apstiprinot DJ-1 mutāciju patofizioloģiskās sekas. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, komanda ierosināja jaunu sešu pakāpju DJ-1 hidrolāzes reakcijas molekulāro modeli.
Lai novērtētu DJ-1 fizioloģisko nozīmi, pētnieki salīdzināja cPGA hidrolāzes aktivitāti savvaļas tipa un DJ-1 izslēgšanas šūnās. DJ-1 izslēgšanas šūnās cPGA hidrolāzes aktivitāte bija ievērojami samazināta, izraisot cPGA modificētu metabolītu uzkrāšanos. Tas norāda, ka cPGA ir zināmo DJ-1 substrātu galvenais fizioloģiskais mērķis, un novērotās mutācijas izraisa pilnīgu cPGA hidrolīzes funkcijas zudumu.
Apkopojot savus atklājumus, Moriwaki un Matsuda secina:
"Mēs uzskatām, ka mūsu piedāvātais molekulārais mehānisms nodrošinās stabilu pamatu turpmākiem DJ-1 funkcionāliem pētījumiem un padziļinās mūsu izpratni par iedzimtas Parkinsona slimības patogenezi."