Pēc žultspūšļa izņemšanas: kā mikrobi un žultsskābes veicina zarnu vēzi

Žultspūšļa izņemšana (holecistektomija) jau sen tiek uzskatīta par “drošu rutīnu”. Taču jauns pētījums žurnālā “Nature Communications” atklāj bioloģisku ceļu, kas palīdz izskaidrot, kāpēc dažiem pacientiem pēc operācijas ir paaugstināts kolorektālā vēža (KRV) risks. Galvenais stāsts: pēc holecistektomijas mainās mikrobiota un žultsskābju profils; tas nomāc FXR signālceļu, “atvieno rokas” no β-katenīna un paātrina audzēja veidošanos resnajā zarnā. Turklāt FXR agonists obetiholskābe (OCA) “pārtrauc” šo kaskādi peļu modeļos.

Pētījuma pamatojums

Holecistektomija ir viena no visbiežāk sastopamajām vēdera dobuma operācijām pasaulē, un ilgu laiku tā tika uzskatīta par "metaboliski neitrālu": noņemiet žults "rezervuāru" - un mēs dzīvojam tālāk. Taču epidemioloģiskie novērojumi liecināja par kaut ko citu: dažiem cilvēkiem kolorektālā vēža (KRV) risks palielinās gadus pēc operācijas. Kāpēc tas notiek, palika neskaidrs. Bioloģiski ticami kandidāti "mediatora" lomai šķita žultsskābes un zarnu mikrobiota: žultspūšļa izņemšana maina zarnās nonākošās žults ritmu un sastāvu, un līdz ar to arī mikrobu kopienas ekoloģiju, no kuras ir atkarīgs iekaisums, barjera un lokālie signālceļi epitēlijā.

Žultsskābes nav tikai tauku "emulgatori", bet gan hormoniem līdzīgas molekulas, kas mijiedarbojas ar kodola receptoru FXR un caur to regulē proliferāciju, imūnreakciju un barjeras proteīnus. Izmaiņas to grupā pēc holecistektomijas teorētiski var "apklusināt" FXR un tādējādi atbrīvot ceļu proliferācijas kaskādēm - galvenokārt no β-katenīna atkarīgai transkripcijai. Paralēli žults izmaiņas atlasa sugas, kas ir rezistentas pret žults sāļiem (piemēram, Ruminococcus gnavus ), un nomāc "maigākas" komensālas baktērijas (piemēram, Bifidobacterium breve ), kas vēl vairāk virza metabolītu profilu konjugēto žultsskābju (GUDCA/TUDCA) virzienā ar atšķirīgu signālefektu.

Līdz šim rakstam mīkla nebija salikusi kopā: pastāvēja saistības un atšķirīgi mehānisma gabaliņi, taču trūka tieša "tilta" no operācijas — caur mikrobiotu un žultsskābēm — uz paātrinātu resnās zarnas kanceroģenēzi. Žurnāla "Nature Communications" autori savieno punktus: viņi parāda, ka holecistektomija palielina audzēju veidošanos pelēm, ka mikrobiota un izmainītā žultsskābju kopa pacientiem pēc operācijas atveido šo efektu, kad tās tiek pārnestas uz modeli, un ka galvenā saikne ir FXR signāla nomākšana, sadalot tā kompleksu ar β-katenīnu. Turklāt FXR farmakoloģiskā aktivācija ar agonistu obetiholskābi pārtrauc kaskādi un samazina audzēja augšanu modelī.

Praktiskais konteksts joprojām ir neskaidrs: cilvēku kohorta ir neliela, un peļu modeļi pilnībā neatdarina cilvēka kolorektālo karcinomu (KRV). Taču holecistektomijas → disbioze/žultsskābes → ↓FXR → ↑β-katenīna ceļš sniedz skaidrojumu ilgstošiem epidemioloģiskiem signāliem un ieskicē testējamus mērķus, sākot no skrīninga un mikrobioma intervencēm līdz FXR mērķtiecīgai ķīmijprofilaksei klīniskajos pētījumos.

Vissvarīgākais īsumā

• Divos peļu onkomodeļos (AOM/DSS un APC^min/+) holecistektomija pastiprināja audzēja veidošanos: vairāk perēkļu, lielāka augstas pakāpes displāzijas un adenokarcinomas proporcija. Barjeras funkcija bija traucēta (↓ZO-1, Occludin), palielinājās iekaisums (↑IL-1β, TNF-α).
• Cilvēkiem pēc operācijas (n=52) un paralēlos peļu modeļos Bifidobacterium breve samazinājās un Ruminococcus gnavus palielinājās — divi celmi ar pretēju ietekmi uz audzēju veidošanos.
• Žultsskābju kopums mainījās: pacientiem ↑konjugētas formas; īpaši izteiktas bija GUDCA (cilvēkiem) un TUDCA (pelēm).
• Holecistektomijas pacientu fekāliju transplantācija pelēm palielināja audzēju skaitu un "ļaundabīgumu"; kopīga izmitināšana un vientuļā kolonizācija apstiprināja mikrobiotas lomu.
• Mehānisms: GUDCA/TUDCA uzkrāšanās → FXR inhibīcija → FXR/β-katenīna kompleksa sadalīšanās → β-katenīna/TCF4 regulācijas augšupregulācija → MYC → CRC paātrināšanās. FXR agonists (OCA) “novērš” efektu.

Pēc žultspūšļa izņemšanas žults zarnās nonāk citādi – daļēji un biežāk. Tas baro žulti rezistentus mikrobus (piemēram, R. gnavus ) un nomāc "jutīgos" mikrobus (piemēram, B. breve ). Dažas baktērijas izmanto 7β-HSDH, lai ražotu TUDCA/GUDCA, savukārt citas, piemēram, B. breve, dekonjugā žultsskābes caur BSH. Rezultātā nobīdītais žultsskābju "kokteilis" nomāc FXR (žultsskābju kodolreceptoru zarnās/aknās), un β-katenīna signālceļš iegūst priekšrocības.

Kā tas tika pārbaudīts (soli pa solim)

• AOM/DSS un APC^min/+: pēc operācijas vairāk audzēju/smagu bojājumu; apstiprināts ar kolonoskopiju, histoloģiju, Ki-67, barjerproteīniem un CEA/CA19-9 marķieriem.
• Antibiotikas → FMT: Pēc floras "nullišanas" fekāliju transplantācija no holecistektomijas pacientiem izraisīja smagāku kanceroģenēzi nekā no veseliem donoriem.
• Atsevišķa kolonizācija: B. breve samazināja un R. gnavus palielināja audzēju veidošanos; R. gnavus rezistence pret žults sāļiem tika apstiprināta in vitro.
• Metagenomika un metabolomika: cilvēkiem ↓α-daudzveidība; signālbakteriozes sugas - B. breve (lejā) un R. gnavus (augšā). Fekālijās/serumā - nobīde uz GUDCA/TUDCA un ↑konjugēto skābju īpatsvars.
• Enzīmu bioķīmija: BSH ( B. breve ) un 7β-HSDH ( R. gnavus ) aktivitāte ir saistīta ar GUDCA/TUDCA līmeņiem; farmakoloģiskie inhibitori un pašu skābju pievienošana mainīja modeļa smaguma pakāpi.
• Molekulārā analīze: RNS sekvencēšana un ko-IP parādīja, ka GUDCA/TUDCA pārtrauc FXR/β-katenīna kompleksu, uzlabojot β-katenīna mērķu transkripciju; OCA to neitralizē.

Klīniskā piezīme ir piesardzīga. Nelielā cilvēku kohortā (52 pacienti pēc operācijas pret 45 kontroles grupām) 4 un 6 gadus pēc holecistektomijas novērošanas laikā bija 2 KRV gadījumi — atšķirība nebija statistiski nozīmīga, taču mikrobu un žultsskābju mehāniskā "ceļa karte" izskaidro, kāpēc KRV risks pēc operācijas lielākās metaanalīzēs šķita lielāks.

Ko tas varētu nozīmēt praksē (pagaidām bez "pašārstēšanās"):

• Pacientiem pēc holecistektomijas jāievēro standarta KRV skrīninga vadlīnijas (vecumam/riskam atbilstoša kolonoskopija) un jāpārrunā individuālie faktori ar savu ārstu.
• Pētniekiem un klīnicistiem mikrobiotas-žultsskābju-FXR ass jāapsver kā profilakses/terapijas mērķis; FXR agonisti (piemēram, OCA) ir uzrādījuši aizsargājošu iedarbību pelēm, bet randomizēti kontrolēti pētījumi ir nepieciešami cilvēkiem.
• Uztura/mikrobioma pieejas (celmam specifiskas probiotikas, piemēram, B. breve ) šķiet loģiskas, taču pagaidām nav pierādījumu, kas tās ieteiktu.

Ierobežojumi, par kuriem autori godīgi runā

• Cilvēka daļa ir neliela; CRR atšķirības nesasniedza nozīmīgumu.
• Peļu modeļi (AOM/DSS, APC^min/+) pilnībā neatkārto cilvēka CRC.
• Žultsskābju sugu atšķirības (cilvēkiem biežāk sastopamas glicīna formas, pelēm - taurīna formas) sarežģī secinājumu izdarīšanu.
• Intervences punktiem (probiotikām, enzīmu inhibitoriem, FXR agonistiem) nepieciešami klīniskie pētījumi, lai pārliecinātos par drošību un efektivitāti.

Kopsavilkums

Darbs glīti saliek kopā mīklu: pēc žultspūšļa izņemšanas disbioze + žultsskābju nobīde → FXR nomākšana → paātrināta zarnu audzēju augšana. Tas nav iemesls panikai, bet gan iemesls pienācīgai skrīningam un jauniem klīniskajiem pētījumiem par "mikrobiota-žultsskābju-FXR" ass modulāciju.

Avots: Tang B. et al. Ar holecistektomiju saistīta zarnu mikrobiotas disbioze saasina kolorektālo audzēju veidošanos. Nature Communications (publicēts 2025. gada 16. augustā). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8