Metformīns pārskatīts: smadzeņu ceļš ir tā antidiabētiskās iedarbības pamatā

Lai gan metformīns ir bijis 2. tipa diabēta ārstēšanas pamatā vairāk nekā 60 gadus, pētniekiem joprojām nav pilnīgas izpratnes par to, kā tas darbojas.

Beilora Medicīnas koledžas zinātnieki kopā ar starptautiskiem kolēģiem ir atklājuši iepriekš nezināmu spēlētāju, kas mediē metformīna klīniski nozīmīgo iedarbību: smadzenes. Identificējot smadzeņu ceļa iesaisti metformīna antidiabētiskajā darbībā, pētnieki ir pavēruši jaunas iespējas efektīvākai un precīzākai diabēta ārstēšanai.

Pētījums ir publicēts žurnālā Science Advances.

"Ir jau sen uzskatīts, ka metformīns pazemina glikozes līmeni asinīs, galvenokārt kavējot tā ražošanu aknās. Daži pētījumi liecina par iedarbību caur zarnām," sacīja vadošais autors Dr. Makoto Fukuda, pediatrijas (uztura nodaļas) docents Beilora Medicīnas koledžā.

"Mēs nolēmām pētīt smadzenes, jo tās ir atzītas par svarīgu glikozes metabolisma regulatoru visā organismā. Mēs vēlējāmies noskaidrot, vai un kā smadzenes ir iesaistītas metformīna antidiabētiskajā iedarbībā."

Komanda koncentrējās uz nelielu olbaltumvielu, ko sauc par Rap1, kas atrodas noteiktā smadzeņu reģionā, ko sauc par ventromediālo hipotalāmu (VMH). Pētnieki atklāja, ka metformīna spēja pazemināt cukura līmeni asinīs klīniski nozīmīgās devās ir atkarīga no Rap1 deaktivizēšana šajā smadzeņu reģionā.

Lai to pārbaudītu, Fukuda un viņa kolēģi izmantoja ģenētiski modificētas peles, kurām VMH trūka Rap1. Šīm pelēm tika dota diēta ar augstu tauku saturu, lai imitētu 2. tipa cukura diabētu. Lietojot mazas metformīna devas, zāles nepazemināja glikozes līmeni. Tomēr citas diabēta zāles, piemēram, insulīns un GLP-1 agonisti, turpināja darboties.

Lai vēl vairāk apstiprinātu smadzeņu lomu, pētnieki injicēja metformīna mikrodevas tieši diabēta peļu smadzenēs. Rezultātā ievērojami samazinājās cukura līmenis asinīs — pat devās, kas bija tūkstošiem reižu zemākas nekā parasti iekšķīgi lietojamas.

"Mēs arī pētījām, kuras VMH šūnas ir iesaistītas metformīna darbībā," sacīja Fukuda. "Mēs atklājām, ka SF1 neironi tiek aktivizēti, kad metformīns nonāk smadzenēs, kas norāda, ka tie ir tieši iesaistīti zāļu darbības mehānismā."

Izmantojot smadzeņu šķēles, zinātnieki reģistrēja šo neironu elektrisko aktivitāti. Metformīns aktivizēja lielāko daļu no tiem, bet tikai Rap1 klātbūtnē. Pelēm, kurām šajos neironos trūka Rap1, metformīnam nebija nekādas ietekmes, kas liecina, ka Rap1 ir nepieciešams, lai metformīns "ieslēgtu" šīs smadzeņu šūnas un pazeminātu glikozes līmeni.

"Šis atklājums maina mūsu priekšstatu par metformīnu," saka Fukuda. "Tas darbojas ne tikai aknās un zarnās, bet arī smadzenēs. Mēs atklājām, ka, lai gan aknām un zarnām nepieciešama augsta zāļu koncentrācija, smadzenes reaģē uz ļoti mazām devām."

Lai gan tikai dažas pretdiabēta zāles ietekmē smadzenes, šis pētījums liecina, ka plaši lietotais metformīns to darīja visu laiku.

“Šie atklājumi paver durvis jaunām diabēta ārstēšanas metodēm, kas tieši iedarbojas uz šo smadzeņu signālceļu,” saka Fukuda.
“Turklāt ir zināms, ka metformīnam ir papildu labvēlīga ietekme, piemēram, smadzeņu novecošanās palēnināšana. Mēs plānojam pētīt, vai par šo ietekmi ir atbildīgs tas pats Rap1 signālceļš smadzenēs.”