Malārijas vakcīna, kas trenē imūnsistēmu “līdzīgi kā dabā”

Zinātnieki mikroskopā (burtiski) ir izpētījuši antivielu reakciju uz R21/Matrix-M vakcīnu — to pašu, ko PVO iesaka malārijas profilaksei bērniem. Izrādījās, ka tā izraisa gandrīz tādas pašas antivielas kā pēc dabiskas inficēšanās, un šīs antivielas ir vērstas pret parazīta galvenā proteīna ( cirkumsporozoīta proteīna, CSP ) galvenajām zonām un spēj bloķēt sporozoītu iekļūšanu šūnās. Analīze parādīja antivielu komplekta "atpazīstamu parakstu": spēcīgu nobīdi par labu IGHV3-30/3-33 gēniem, minimālu mutāciju skaitu (t. i., ātru reakciju) un arī — jauks bonuss — papildu aizsargājošas epitopes savstarpēju atpazīšanu, kas... nav pašā vakcīnā. Tas palīdz izskaidrot R21 augsto efektivitāti agrīnā infekcijas stadijā. Pētījums tika publicēts žurnālā " Eksperimentālās medicīnas žurnāls".

Pētījuma pamatojums

• Kāpēc mums vispār vajadzīga vēl viena "malārijas" zinātne? Malārija joprojām nogalina simtiem tūkstošu cilvēku gadā, galvenokārt bērnus Āfrikā. Kopš 2023. gada PVO ir ieteikusi divas vakcīnas bērniem: RTS, S/AS01 un R21/Matrix-M. Taču, lai vakcīnas būtu vēl uzticamākas un ilgstošākas, ir svarīgi zināt ne tikai "cik daudz antivielu", bet arī kāda veida antivielas organisms ražo un kā tās darbojas pret parazītu.
• Uz ko ir vērsti RTS,S un R21. Abi parazīta “sākuma” stadijā iedarbojas uz vienu un to pašu mērķi — CSP proteīnu uz sporozoītu virsmas. Mērķis ir pārtvert parazītu, pirms tas nonāk aknu šūnās un attīstās. R21 ir izstrādāts kā RTS,S “atjaunināta versija”: tā daļiņa satur vairāk paša CSP antigēna un citu adjuvantu (Matrix-M).
• CSP ir "atkārtojumi" un "piesaistes" reģions. Galvenais antivielu "lipīgais" elements ir atkārtotā NANP secība. Dažādu CSP reģionu savienojumā ir arī savienojuma epitops, kuru arī var spēcīgi ietekmēt - zināmas monoklonālās antivielas (piemēram, CIS43) to atpazīst un spēcīgi neitralizē sporas.
• Kas palika neskaidrs. Mēs zinājām, ka IgG titri palielinājās pēc R21, un aizsardzība pētījumos bija augsta. Bet kāds bija antivielu "portrets" aiz šī titra? Vai tas bija līdzīgs reakcijai pēc dabiskas infekcijas? Kuri antivielu gēni bija izplatīti (piemēram, IGHV3-30/3-33 saime, kas bieži sastopama anti-CSP antivielās)? Un vai šīs antivielas varētu savstarpēji ietekmēt savienojuma epitopu, kas nebija pašā vakcīnā? Šie ir precizējoši jautājumi, kas noteiks aizsardzības ilgmūžību un plašumu.
• Kāpēc šādas "seroloģiskas sadursmes" ir svarīgas tieši tagad? Vakcīnas jau ir iekļautas liela mēroga programmās (UNICEF iepirkumi, piegādes Āfrikas valstīm). Nākamais solis ir dizains 2.0: koncentrēšanās ne tikai uz titru, bet arī uz specifiskiem aizsargājošiem antivielu veidiem un to mērķiem. Tas prasa pētījumus, kuros repertuārs tiek aprakstīts ar klonālo sastāvu, struktūru un funkciju, dažreiz arī kontrolētas malārijas iedarbības (CHMI) apstākļos. Tas palīdz izprast, kas tieši padara R21 efektīvu un kā uzlabot nākamos kandidātus.
• Darba galīgā motivācija. Analizēt antivielu atbildes reakciju uz R21/Matrix-M “skrūvi pa skrūvei”: kuras B šūnu līnijas ir iekļautas, cik lielā mērā to antivielas “nobriest”, kurus epitopus tās faktiski pārklāj – un salīdzināt to ar to, kas notiek dabiskas infekcijas laikā. Šāds “plāns” ir ceļvedis pašreizējo shēmu precizēšanai un nākamās paaudzes malārijas vakcīnu izveidei.

Īsāk sakot: vakcīnas jau pastāv un darbojas, bet, lai tās padarītu vēl viedākas, mums jāzina precīzas to antivielu sejas, kas aptur parazītu jau pašā ieejā. Šo robu jaunais pētījums aizpilda.

Ko tieši viņi izdarīja?

• Viņi paņēma 10 pieaugušos, kas iepriekš nebija saslimuši ar malāriju, vakcinēja tos ar R21/Matrix-M un izmantoja progresīvas metodes (BCR sekvencēšanu un antivielu masas spektrometriju, Ig-seq), lai nosauktu visu IgG "kokteili" atbilstoši NANP atkārtojuma reģionam uz CSP, kas ir vakcīnas galvenais mērķis. Pēc tam viņi pakļāva dalībniekus kontrolētai malārijas izaicināšanai (CHMI), lai pārbaudītu atbildes reakcijas noturību.
• Mēs salīdzinājām seroloģisko “repertuāru” pēc vakcinācijas ar zināmiem profiliem pēc dabiskas inficēšanās – cik līdzīgi tie ir? Un izolētas monoklonālās antivielas (no dominējošajām IGHV3-30/3-33 līnijām), lai tās pārbaudītu in vitro un dzīvniekiem.

Galvenie secinājumi

• Gandrīz "kā dabā". Vakcīna izraisa antivielu kopumu, kas pēc galvenajām iezīmēm neatšķiras no reakcijas pēc īstas malārijas. Tieši to mēs vēlamies no labas vakcīnas: pareizos mērķus bez saslimšanas riska.
• Repertuāra “paraksts”. Antivielu atbilde ir polarizēta: dominē IGHV3-30/3-33 līnijas, un “nobriešanas” pakāpe somatisko mutāciju rezultātā ir minimāla. Citiem vārdiem sakot, organisms ātri ražo “pareizās” antivielas bez ilgas precizēšanas — tas ir noderīgi parazīta agrīnai pārtveršanai. Turklāt pēc CHMI sastāvs gandrīz nemainījās, kas norāda uz šīs atbildes piemērotību “tādai, kāda tā ir”.
• Savienojuma pārsteigums: Lai gan R21 ir vērsts pret NANP atkārtojumiem, dažas no saražotajām antivielām savstarpēji atpazīst CSP savienojuma epitopu, kas ir vēl viens aizsargreģions, kura trūkst vakcīnas dizainā. Tas paplašina "trāpījuma zonu", nepievienojot jaunus antigēnus.
• Viņi strādā ne tikai uz papīra. Viņi "izraka" no repertuāra tipiskos pārstāvjus (mAb) un parādīja, ka tie in vitro bloķē sporozoītu invāziju un in vivo novērš parazitēmiju. Tas ir, tie nav tikai skaisti spektri un grafiki – pastāv funkcija.

Kāpēc tas ir svarīgi?

• Mehānisks efektivitātes skaidrojums. R21/Matrix-M ir viena no divām PVO ieteiktajām malārijas vakcīnām; tagad ir skaidrāks, kāpēc tā labi aizsargā jau agrīnākajā stadijā (kad parazīts tikko ir iekļuvis organismā ar odu kodumu): antivielas precīzi un masveidā iekļūst CSP neaizsargātajās vietās.
• Nākamās paaudzes vakcīnu navigācija. Mēs redzam, kurām gēnu līnijām ir vislielākā iespēja "sākt darbību", kā tās atpazīst epitopus un kāds mutāciju līmenis patiesībā ir nepieciešams. Šīs zināšanas var izmantot imunogēnu izstrādē (tostarp citos parazīta dzīves cikla posmos).
• Seroloģiskais "lineāls" kā instruments. "Strukturālās seroloģijas" pieeja, kurā ne tikai tiek mērīts titrs, bet arī analizēti specifiski kloni un to saistīšanās ģeometrija, kļūst par jaunu standartu vakcīnu (un ne tikai pret malāriju) novērtēšanai.

Neliels konteksts par R21/Matrix-M

• Tas ir rekombinants CSP bāzes imunogēns ar Matrix-M adjuvantu; pētījumos ziņots par efektivitātes līmeni ≈77% agrīnās fāzēs, kas pirmo reizi pārsniedz PVO mērķa slieksni. PVO ir ieteikusi programmu lietošanai bērniem endēmiskajos apgabalos 2023.–2024. gadā.
• Paralēli pētījumi liecina, ka R21 attīsta daudzlīmeņu aizsardzību: augstus IgG titrus (galvenokārt IgG1/IgG3), spēju piesaistīt komplementu un Tfh palīgu līdzdalību; tas ir, tas nav “viens titra skaitlis”, bet gan komandas spēle.

Ierobežojumi un kas tālāk

• Galvenā analīze tiek veikta pieaugušajiem, kuri nav slimojuši ar malāriju; tā ir jāapstiprina bērniem un reālas endēmiskās slimības apstākļos (fona iedarbība var mainīt repertuāru).
• Līdz šim ir iegūts ļoti detalizēts NANP atkārtojumu un "savienojuma" "attēls"; CSP galīgajai "ievainojamības kartei" būs nepieciešami vairāk strukturālu datu un salīdzinājums ar reakcijām uz citām vakcīnu platformām.
• Loģisks nākamais solis ir salīdzināt šādus “paraksta repertuārus” ar faktisko aizsardzību lauka pētījumos: kuras līnijas un epitopi korelē ar zemāku slimības risku.

Secinājums

21/Matrix-M izraisa antivielu atbildes reakciju, kas ir pareiza gan pēc formas, gan mērķa: ātri tiek piesaistīti kloni, kas “redz” galvenos CSP reģionus gandrīz tikpat labi kā dabiskas infekcijas laikā un faktiski novērš parazīta rašanos. Tās nav tikai labas ziņas par vienu vakcīnu; tas ir plāns, pēc kura var precīzāk izveidot nākamās malārijas (un citu) vakcīnu paaudzes.