Staru terapija palīdz pārvarēt rezistenci pret imunoterapiju dažu vēža veidu gadījumā

Saskaņā ar jaunu pētījumu, ko vadīja Džona Hopkinsa Kimmela vēža centra un Nīderlandes Vēža institūta Bloomberg-Kimmel imūnās onkoloģijas institūta zinātnieki, aktivizējot imūnsistēmu, staru terapija padara noteiktus audzējus, kas ir rezistenti pret imunoterapiju, uzņēmīgus pret ārstēšanu, tādējādi pacientiem sniedzot pozitīvus rezultātus.

Pētījumā, kas publicēts žurnālā Nature Cancer, zinātnieki detalizēti pētīja nesīkšūnu plaušu vēža molekulāro bioloģiju, lai noskaidrotu, kas notiek šūnu un molekulārā līmenī laika gaitā, kad vēzi ārstē vai nu ar staru terapiju, kam seko imunoterapija, vai tikai ar imunoterapiju.

Viņi atklāja, ka staru terapija kombinācijā ar imunoterapiju izraisīja sistēmisku pretvēža imūnreakciju plaušu vēža gadījumā, kas parasti nereaģē uz imunoterapiju. Kombinētā terapija arī uzrādīja uzlabotu klīnisko reakciju pacientiem, kuru audzēji uzrādīja rezistences pret imunoterapiju pazīmes.

Klīniski rezultāti liecina, ka staru terapija dažiem pacientiem var palīdzēt pārvarēt rezistenci pret imunoterapiju.

“Plaušu vēža apakškopā, kur mēs parasti negaidām terapeitisku atbildes reakciju, staru terapija var būt īpaši efektīva, lai palīdzētu apiet primāro rezistenci pret imunoterapiju; tas var attiekties arī uz iegūto rezistenci,” sacīja vecākais pētījuma autors Valsamo (“Elsa”) Anagnostou, MD, PhD, Augšējo gaisa un gremošanas trakta audzēju programmas līdzdirektors, Krūškurvja onkoloģijas bioarhīvu direktors, Precīzijas onkoloģijas analītikas grupas vadītājs, Molekulārās onkoloģijas paneļa līdzdirektors un Džona Hopkinsa Universitātes Precīzijas medicīnas centra plaušu vēža gadījumā līdzdirektors.

Zinātnieki jau sen ir centušies labāk izprast, kāpēc daži audzēji kļūst rezistenti pret imunoterapiju — ārstēšanas stratēģiju, kas izmanto organisma imūnsistēmu, lai cīnītos pret vēža šūnām — un kā pārtraukt šo rezistenci.

Staru terapija ir ierosināta kā iespējams veids, kā izraisīt sistēmisku imūnreakciju, izmantojot unikālu parādību, ko sauc par abskopālo efektu.

Apstarošana primārajā audzēja vietā parasti iznīcina audzēja šūnas un atbrīvo to saturu lokālajā mikrovidē. Dažreiz imūnsistēma atpazīst šo saturu, "iemācās" audzēja molekulāro pirkstu nospiedumu un pēc tam aktivizē imūnās šūnas visā organismā, lai uzbruktu vēža šūnām citās audzēja vietās, uz kurām starojums nebija vērsts, tostarp tajās, kas atrodas tālu no primārās vietas.

Šī efekta dēļ staru terapija varētu potenciāli uzlabot imunoterapijas efektivitāti pret vēzi pat tajās zonās, kas netika apstarotas. Tomēr maz ir zināms par abskopālā efekta molekulāro bioloģiju vai to, kā paredzēt, kad un kuriem pacientiem tas notiks.

Lai pētītu šo parādību, Anagnostou un viņas kolēģi ieguva paraugus no plaušu vēža pacientiem dažādos ārstēšanas laikos un no dažādām ķermeņa vietām, ne tikai no primārā audzēja.

Viņi sadarbojās ar Vilemiju Tīlenu un Polu Bāsu no Nīderlandes Vēža institūta, kuri veica II fāzes klīnisko pētījumu, kurā tika pētīta staru terapijas, kam seko imunoterapija, īpaši PD-1 inhibitora pembrolizumaba, ietekme.

Ar Tīlena un Bāsa palīdzību Anagnostu komanda analizēja 293 asins un audzēja paraugus no 72 pacientiem, kas tika ņemti sākotnēji un trīs līdz sešas nedēļas pēc ārstēšanas sākuma. Kontroles grupas pacienti saņēma tikai imunoterapiju, savukārt eksperimentālā grupa saņēma staru terapiju, kam sekoja imunoterapija.

Pēc tam komanda veica paraugu multi-omikas analīzes, tas ir, viņi apvienoja dažādus "-omikas" rīkus, tostarp genomiku, transkriptomiku un dažādas šūnu analīzes, lai dziļi raksturotu, kas notiek ar imūnsistēmu sistēmiski un lokālajā audzēju mikrovidē, kas nebija tieši pakļauti starojumam.

Komanda īpaši pievērsās imunoloģiski "aukstiem" audzējiem — audzējiem, kas parasti nereaģē uz imunoterapiju. Šos audzējus var identificēt pēc noteiktiem biomarķieriem: zema mutāciju slodze, PD-L1 proteīna ekspresijas trūkums vai mutāciju klātbūtne Wnt signālceļā.

Pēc staru terapijas un imunoterapijas komanda atklāja, ka "aukstajos" audzējos, kas atrodas tālu no starojuma zonas, tika novērota ievērojama audzēja mikrovides reorganizācija. Anagnostu to raksturo kā audzēju "sasilšanu" — pāreju no zemas vai neesošas imūnās aktivitātes uz iekaisušām zonām ar izteiktu imūno aktivitāti, tostarp jaunu un jau esošo T šūnu populāciju paplašināšanos.

"Mūsu rezultāti izceļ, kā starojums var pastiprināt sistēmisko pretvēža imūnreakciju plaušu vēža gadījumā, kas, visticamāk, nereaģētu tikai uz imunoterapiju," sacīja vadošais pētījuma autors Džastins Huangs, kurš vadīja multiomikas analīzes.

“Mūsu darbs izceļ starptautiskas un starpdisciplināras sadarbības vērtību, pārnesot zināšanas par vēža bioloģiju uz klīnisko līmeni.” Huangam tika piešķirta 2025. gada Pola Ērliha pētniecības balva par atzinību par revolucionāriem atklājumiem, ko veikuši jaunie pētnieki un viņu vadītāji Džona Hopkinsa Universitātes Medicīnas skolā.

Strādājot kopā ar Keliju Smitu, PhD, onkoloģijas asociēto profesori Kimmela vēža centrā un pētnieku Bloomberg-Kimmel imūnās onkoloģijas institūtā, Anagnostou komanda koncentrējās uz pacientiem, kuri bija sasnieguši ilgtermiņa izdzīvošanu ar kombinētu staru terapiju un imunoterapiju, un veica funkcionālu testu, lai noskaidrotu, ko šo pacientu T šūnas dara organismā.

Šūnu kultūrās viņi apstiprināja, ka T šūnas paplašinājās pacientiem, kuri saņēma starojumu un imunoterapiju, patiešām atpazina specifiskus neoantigēnus, kas saistīti ar mutācijām pacientu audzējos.

Visbeidzot, izsekojot pacientu iznākumu klīniskajā pētījumā, komanda atzīmēja, ka pacientiem ar imunoloģiski aukstiem audzējiem, kurus "iesilda" staru terapija, bija labāki ārstēšanas rezultāti nekā tiem, kuri staru terapiju nesaņēma.

“Tas bija neticami aizraujoši un patiešām noslēdza visu procesu,” saka Anagnostu. “Mēs ne tikai dokumentējām abskopālo efektu, bet arī saistījām imūnreakciju ar klīniskajiem rezultātiem audzējos, kuriem parasti nav paredzama reakcija uz imunoterapiju.”

Izmantojot paraugus no tām pašām pacientu grupām, komanda tagad strādā pie organisma reakcijas uz imunoterapiju kartēšanas, nosakot asinīs cirkulējošo audzēja DNS (ctDNS). Darbs tika prezentēts 28. aprīlī Amerikas Vēža pētījumu asociācijas ikgadējā sanāksmē Čikāgā.