Ir noskaidrots "labā" lipoproteīna pārvēršanas "sliktajā" mehānisms
Pēdējā pārskatīšana: 16.10.2021
Visi iLive saturs ir medicīniski pārskatīts vai pārbaudīts, lai nodrošinātu pēc iespējas lielāku faktisko precizitāti.
Mums ir stingras iegādes vadlīnijas un tikai saikne ar cienījamiem mediju portāliem, akadēmiskām pētniecības iestādēm un, ja vien iespējams, medicīniski salīdzinošiem pārskatiem. Ņemiet vērā, ka iekavās ([1], [2] uc) esošie numuri ir klikšķi uz šīm studijām.
Ja uzskatāt, ka kāds no mūsu saturiem ir neprecīzs, novecojis vai citādi apšaubāms, lūdzu, atlasiet to un nospiediet Ctrl + Enter.
Amerikāņu zinātnieki no Nacionālās laboratorijas Lawrence Berkeley beidzot atklāja, kā olbaltumvielas - transportētājs holesterīna esteru (CETP) nodrošina holesterīna nodošanu no "labs", augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (HDLs ) uz "slikti" zema blīvuma lipoproteīnu (arī LDLs). Tas paver jaunas iespējas drošākas un efektīvākas jaunās paaudzes CETP inhibitoru projektēšanai, kas varētu novērst sirds un asinsvadu slimību attīstību.
(1) CETP iekļūst ABL. (2) Poru veidošanos CETP abos galos. (3) Poras savieno ar dobumu CETP, veidojot kanālu holesterīna pārnesei (4), kas izraisa ABL līmeņa samazināšanos. (Illustrācija Ganga Ren / Berkeley Lab.)
Viņš vada pētnieku grupu, kurā vispirms reģistrēja CETP mijiedarbības strukturālo pārstāvību ar ABL un ZBL, eksperts elektronu mikroskopijā Gan Rens un Lawrence Lab Labklājs Berkeley materiālzinātnē. Viņas veiktā struktūras karte un strukturālā analīze apstiprina hipotēzi, ka holesterīns tiek pārnests no ABLs uz ZBL, izmantojot tuneli, kas iet caur CETP molekulas centru.
Pēc pētnieku domām, CETP ir maza (53 kDa) asimetriskā molekula, kas atgādina banānu ar ķīļveida N-termināla domēnu un sfērisku C-termināla domēnu. Zinātnieki ir atklājuši, ka N-terminālis iekļūst ABL, bet C-terminālis mijiedarbojas ar ZBL. Strukturālā analīze ļāva viņiem izvirzīt hipotēzi, ka šī trīskāršā mijiedarbība spēj radīt pūles, kas pārveido spailes, veidojot poras abos CETP galos. Savukārt poras kopā ar centrālo dobumu CETP molekulā veido tuneli, kas kalpo kā akveduktu veids holesterīna pārvietošanai no HDL.
Darba rezultāti ir publicēti žurnālā Nature Chemical Biology.
Sirds un asinsvadu slimības (galvenokārt aterosklerozes) joprojām ir galvenais agrīnās nāves cēlonis ASV un pasaulē. Zems holesterīna līmeņa paaugstināšanās un (vai) samazināšanās - ABL-holesterīna līmenis asins plazmā, no savas puses, ir galvenie sirds mazspējas attīstības riska faktori. Tieši tāpēc efektīvu CETP inhibitoru izveidošana ir kļuvusi par ļoti populāru farmakoloģisku pieeju sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai. Tomēr, neskatoties uz augstāko klīnisko interesi par CETP, līdz šai dienai maz zināms par holesterīna pārneses mehānismu starp lipoproteīniem. Pat precīzi, kā CETP saistās ar šiem lipoproteīniem, joprojām bija skaidrs.
Mr Ren paskaidro, ka ir ļoti grūti pētīt CETP mehānismus, izmantojot standarta strukturālās un attēlveidošanas metodes, jo mijiedarbība ar CETP maina lipoproteīnu lielumu, formu un pat sastāvu, īpaši ABL. Viņa komanda bija veiksmīga, pateicoties negatīvajam kontrasta elektronu mikroskopijas tehnikam, kura optimizēto protokolu izstrādāja zinātnieks un viņa kolēģi, lai parādītu, kā CETP mijiedarbojas ar ABL un ZBL sfēriskajām daļiņām. Īpaša metode iegūto attēlu apstrādei ļāva izveidot CETP molekulas un CETP-HDL adducta trīsdimensiju rekonstrukciju. Sistēmas dinamikas modelēšana ļāva aprēķināt CETP molekulāro mobilitāti un prognozēt izmaiņas, kas saistītas ar holesterīna pārnesi.
Saskaņā ar Gan Jen, izveidotais modelis vispārīgi nosaka mehānismu, ar kuru notiek holesterīna pārnese. Tas patiešām ir svarīgs solis ceļā uz racionālu jaunās paaudzes CETP inhibitoru izstrādi sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai.