Ir atklāta antibiotika lolamicīns, kas nogalina bīstamas baktērijas, nesabojājot zarnu mikrobiomu

Nesen veiktais pētījums, kas publicēts izdevumā Nature, parādīja, ka ASV zinātnieki ir izstrādājuši un atklājuši jaunu selektīvu antibiotiku, ko sauc par lolamicīnu, kas ir vērsta uz lipoproteīnu transportēšanas sistēmu gramnegatīvos gadījumos. Baktērijas. Pētnieki atklāja, ka lolamicīns ir efektīvs pret vairāku zāļu rezistentiem gramnegatīviem patogēniem, ir efektīvs peļu infekciju modeļos, saglabā zarnu mikrobiomu un novērš sekundāras infekcijas.

Antibiotikas var izjaukt zarnu mikrobiomu, izraisot paaugstinātu jutību pret tādiem patogēniem kā C. Difficile un palielinot kuņģa-zarnu trakta, nieru un hematoloģisku problēmu risku. Lielākā daļa antibiotiku, neatkarīgi no tā, vai tās ir grampozitīvas vai plaša spektra, kaitē zarnām un izraisa disbiozi. Tikai gramnegatīvo antibiotiku ietekme uz mikrobiomu ir neskaidra to retuma dēļ. To noteikšana ir sarežģīta, jo lielākā daļa antibiotiku mērķu ir kopīgas ar grampozitīvām un gramnegatīvām baktērijām. Tā kā zarnu mikrobiomā ir dažādas gramnegatīvas baktērijas, izlaidīgas antibiotikas, piemēram, kolistīns, var izraisīt ievērojamu disbiozi, ierobežojot to lietošanu.

Neskatoties uz pieaugošo nepieciešamību pēc jauniem antibakteriāliem līdzekļiem pret gramnegatīvām baktērijām rezistentu infekciju dēļ, Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) pēdējo 50 gadu laikā nav apstiprinājusi nevienu jaunu klasi. Atklāšanu sarežģī sarežģītā membrānas struktūra un gramnegatīvo baktēriju izplūdes sūkņi. Lai izstrādātu tikai gramnegatīvu antibiotiku, kas saglabā mikrobiomu, ir jākoncentrējas uz svarīgu proteīnu, kas ir unikāls gramnegatīvām baktērijām, ar ievērojamām homoloģijas atšķirībām starp patogēnajām un kommensālajām baktērijām. Šajā pētījumā zinātnieki izstrādāja un ziņoja par jaunu antibiotiku, ko sauc par lolamicīnu, kas ir vērsta uz periplazmas lipoproteīnu Lol transporta sistēmu, kas ir svarīga dažādiem gramnegatīviem patogēniem.

Šajā pētījumā zinātnieki pievērsa uzmanību LolCDE, kas ir galvenā gramnegatīvo baktēriju Lol sistēmas sastāvdaļa. Tika veikti ekrāni, lai atrastu potenciālos šīs sistēmas inhibitorus, kas pēc tam tika sintezēti un novērtēti. Lolamicīna efektivitāte tika pārbaudīta pret multirezistentiem E. Coli, K. Pneumoniae un E. Cloacae klīniskajiem izolātiem. Ir veikti jutības pētījumi ar lolamicīnu un citiem savienojumiem.

Tika izstrādāti pret lolamicīnu rezistenti mutanti un salīdzināti to piemērotība. Lolamicīna baktericīda iedarbība tika pētīta, izmantojot augšanas līknes. Konfokālā mikroskopija tika izmantota, lai novērotu fenotipiskās izmaiņas mērķa baktērijās. Lai izpētītu lolamicīna saistīšanās vietas un inhibīcijas mehānismu, tika izmantota molekulārā modelēšana un dinamiskās simulācijas, ansambļa dokstacijas un klasteru analīze.

Turklāt peles trīs dienas intraperitoneāli ārstēja ar piridīna pirazolu (1. Savienojums) un lolamicīnu. Tika veikti farmakokinētikas pētījumi, lai novērtētu lolamicīna biopieejamību. Infekcijas modeļi tika izmantoti, lai salīdzinātu lolamicīna un savienojuma 1 efektivitāti pneimonijas un septicēmijas ārstēšanā, arī iekšķīgi lietojot lolamicīnu. Peļu mikrobiomi tika analizēti, izmantojot to fekāliju paraugus, izmantojot 16S ribosomu RNS sekvencēšanu. Turklāt ar antibiotikām ārstētas peles tika pakļautas C. Difficile, lai novērtētu to spēju pašas atbrīvoties no patogēna.

Lolamicīns, LolCDE kompleksa inhibitors, ir uzrādījis augstu aktivitāti pret specifiskiem gramnegatīviem patogēniem ar zemu uzkrāšanos E. Coli. Lolamicīns uzrādīja selektivitāti, saglabājot gan grampozitīvās, gan gramnegatīvās komensālās baktērijas. Tas uzrādīja minimālu toksicitāti zīdītāju šūnām un saglabāja efektivitāti cilvēka seruma klātbūtnē. Lolamicīnam bija augsta aktivitāte pret multirezistentiem E. Coli, K. Pneumoniae un E. Cloacae klīniskajiem izolātiem. Lolamicīns pārspēja citus savienojumus, uzrādot šauru minimālo inhibējošo koncentrāciju diapazonu un efektivitāti pret daudzrezistentiem celmiem.

LolCDE sekvencēšana rezistentos celmos neatklāja nekādas mutācijas, kas saistītas ar rezistenci pret lolamicīnu, uzsverot tās kā daudzsološa antibiotiku kandidāta potenciālu. Lolamicīns uzrādīja zemu rezistences biežumu starp celmiem. LolC un LolE proteīni tika identificēti kā mērķi ar specifiskām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci. Lolamicīnam bija baktericīda vai bakteriostatiska iedarbība pret pārbaudītajām baktērijām. Tika novērota ar lolamicīnu apstrādāto šūnu pietūkums, kas liecina par lipoproteīnu transportēšanas traucējumiem. Lolamicīna rezistentie mutanti uzrādīja mainītas fenotipiskās atbildes reakcijas uz ārstēšanu, kas liecina par LolC un LolE iesaistīšanos.

Lolamicīns izjauca lipoproteīnu transportu, konkurētspējīgi kavējot saistīšanos vietās BS1 un BS2. Galvenās izrādījās hidrofobās mijiedarbības, kas izskaidro savienojumu ar primārajiem amīniem efektivitātes samazināšanos. Rezistences mutācijas ietekmēja lolamicīna saistīšanās afinitāti, uzsverot to lomu saistīšanās vietu destabilizēšanā. Lolamicīns uzrādīja labāku efektivitāti salīdzinājumā ar 1. Savienojumu, lai samazinātu baktēriju slogu un palielinātu dzīvildzi infekcijas modeļos, kuros iesaistītas vairākas pret zālēm rezistentas baktērijas, piemēram, E. Coli AR0349, K. Pneumoniae un E. Cloacae.

Lolamicīna perorāla ievadīšana uzrādīja ievērojamu biopieejamību un efektivitāti, samazinot baktēriju daudzumu un palielinot ar kolistīnu rezistentu E. Coli inficētu peļu dzīvildzi. Lolamicīnam bija minimāla ietekme uz zarnu mikrobiomu, saglabājot tā bagātību un daudzveidību salīdzinājumā ar amoksicilīnu un klindamicīnu. Ar lolamicīnu ārstētām pelēm un kontroles dzīvniekiem tika novērota minimāla C. Difficile kolonizācija. Turpretim pelēm, kas tika ārstētas ar amoksicilīnu vai klindamicīnu, C. Difficile neizdevās iztīrīt, visā eksperimentā uzrādot augstu kolonizāciju.

Noslēgumā jāsaka, ka šajā novatoriskajā pētījumā lolamicīns ir identificēts kā specifiska antibiotika, kas spēj samazināt zarnu mikrobioma bojājumus un novērst sekundāras infekcijas. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi un klīniskie pētījumi, lai apstiprinātu zāļu klīnisko lietderību. Nākotnē lolamicīna mikrobiomu saglabājošā iedarbība var sniegt ievērojamas priekšrocības salīdzinājumā ar pašreizējām plaša spektra antibiotikām klīniskajā praksē, uzlabojot pacientu rezultātus un vispārējo veselību.