Deguns stāsta pirms atmiņas: smakas zudums Alcheimera slimības gadījumā sākas ar norepinefrīna šķiedru sadalīšanos

Oža ir viens no jutīgākajiem Alcheimera slimības sākuma rādītājiem. Jauns raksts žurnālā Nature Communications liecina, ka agrīna ožas zuduma atslēga nav garozā vai amiloīda plāksnēs, bet gan pašā ožas sistēmas "ieejā": pelēm ar amiloīda patoloģiju zaudē daļu no norepinefrīna aksoniem no locus coeruleus (LC) ožas sīpolā ilgi pirms plāksnīšu parādīšanās, un tas ir tas, kas traucē ožas uztveri. Mehānisms ir nepatīkami vienkāršs: mikroglijas atpazīst "atkritumu zīmi" uz šiem aksoniem un fagocitē tos. Šīs "ēšanas" ģenētiska vājināšana saglabā aksonus un ožu. Cilvēkiem ar prodromālu stadiju autori konstatē līdzīgu ainu saskaņā ar mikroglijas PET biomarķieri un pēcnāves histoloģiju.

Fons

Agrīna ožas zudums ir viena no konsekventākajām neirodeģenerācijas pazīmēm. Tā ir labi zināma Parkinsona slimības gadījumā, bet Alcheimera slimības (AS) gadījumā hiposmija bieži parādās pirms ievērojamiem atmiņas zudumiem. Līdz šim galvenais skaidrojumu fokuss ir bijis "kortikālais amiloids": tika uzskatīts, ka ožas pasliktināšanās ir Aβ/tau uzkrāšanās un kortikālo disfunkciju blakusparādība. Tomēr ožas sistēma nerodas garozā, bet gan ožas sīpolā (OB), un tās darbu precīzi regulē augšupejošas modulējošas sistēmas, galvenokārt noradrenerģiskā projekcija no locus coeruleus (LC).

LC ir pirmais smadzeņu "mezgls", kas iesaistīts AD: saskaņā ar pēcnāves datiem un neiroattēlveidošanu, tā ievainojamība tiek reģistrēta jau prodromālajās stadijās. LC norepinefrīns palielina signāla un trokšņa attiecību un "mācīšanās" plastiskumu OB; tas nozīmē, ka LC ievades zudums var tieši sabojāt smaku kodēšanu pat pirms kortikālām izmaiņām. Paralēli darbojas mikroglijas, smadzeņu imūnās šūnas. Parasti tās "apgriež" sinapses un noņem bojātos tīkla elementus, atpazīstot "atkritumu zīmes" uz membrānām (piemēram, ārējo fosfatidilserīnu). Hroniska stresa un olbaltumvielu deficīta gadījumā šāda "sanitārija" var pārvērsties pārmērīgā fagocitozē, liedzot tīklam darbspējīgus vadītājus.

Kopumā tas veido alternatīvu hipotēzi par agrīnu hiposmiju AD gadījumā: nevis plāksnes kā tādas, bet gan selektīva LC→OB ceļa ievainojamība plus mikrogliju aksonu "attīrīšanās". Šī ideja ir bioloģiski pamatota, taču līdz nesenam laikam trūka tiešu pierādījumu par galvenajiem punktiem:

1. vai sabrukšana sākas ar LC aksoniem (nevis ar pašu LC neironu nāvi),
2. vai tas notiek ļoti agri un lokāli dzemdniecības nodaļā,
3. Vai mikrogliju fagocitozei ir vadošā loma, un
4. vai ir redzamas cilvēka korelācijas — no ožas testiem, PET mikrogliju marķieriem un histoloģijas.

Tādēļ pašreizējā pētījuma mērķi ir atdalīt strukturālo savienojumu zudumu no LC “vājas aktivācijas”, atdalīt amiloīda un imūnsistēmas klīrensa ieguldījumu, pierādīt cēloņsakarību, izmantojot fagocitozes ģenētisku inhibīciju, un korelēt peļu atradumus ar agrīnu AD cilvēkiem. Ja “vājā saite” patiešām atrodas LC→OB ceļā, tas paver trīs praktiskus virzienus: prodroma tīkla biomarķieri (vienkārši ožas testi + mērķtiecīga bulbārā neiroattēlveidošana), jauni intervences punkti (mikroglijas “apēd-mani” signāla atpazīšanas modulācija) un paradigmas maiņa agrīnā diagnostikā no “visuresoša amiloīda” uz specifisku neironu tīklu ievainojamību.

Ko tieši viņi atrada?

• Agrākais trieciens ir ožas sīpolam. App NL-GF modelī pirmās LC aksona zuduma pazīmes parādās 1–2 mēnešu laikā un sasniedz ~33% šķiedru blīvuma zudumu līdz 6 mēnešiem; hipokampā un garozā sabrukšana sākas vēlāk (pēc 6–12 mēnešiem). Šajā posmā pašu LC neironu skaits nemainās — cieš aksoni.
• Nevis "visas modalitātes kopumā", bet selektīvi LC→OB. Holīnerģiskās un serotonerģiskās projekcijas ožas sīpolā agrīnās stadijās nesamazinās, kas norāda uz norepinefrīna sistēmas bojājuma specifiku.
• Uzvedība apstiprina mehānismu. Pelēm ir mazāk veiksmīga slēptas barības atrašana un mazāka vēlme izpētīt smaržu (vaniļas) līdz 3 mēnešu vecumam – agrākā uzvedības izpausme, kas aprakstīta šajā modelī.
• Nevis bazāls NA, bet gan "fāzes reakcija". Izmantojot fluorescences sensoru GRAB_{NE}, tika pierādīts, ka slimu peļu smarža izraisa dažādu smaržvielu izraisītu norepinefrīna izdalīšanos spuldzē.
• Mikroglija "apēd" LC aksonus. Galvenais ierosinātājs ir fosfatidilserīna ārēja iedarbība uz aksonu membrānām; mikroglija atpazīst šo "birku" un fagocitē šķiedras. Fagocitozes ģenētiska samazināšana saglabā LC aksonus un daļēji saglabā ožu.

Svarīga detaļa: agrīns LC šķiedru zudums ožas sīpolā nav saistīts ar vienlaikus esošo ekstracelulāro Aβ daudzumu. Tas novirza uzmanību no "plāksnēm" uz specifiskā tīkla ievainojamību un imūnsistēmas attīrīšanos. Un mēģinājums ķīmoģenētiski "palielināt atlikušo LC aksonu apjomu" neatjaunoja uzvedību - tātad tas nav tikai vājas aktivācijas jautājums, bet gan strukturāls vadu zudums.

Kas tika parādīts cilvēkos

• PET mikrogliju signatūra ožas reģionā. Pacientiem ar prodromālu Alcheimera slimību (SCD/MCI) ir pastiprināts TSPO-PET signāls ožas sīpolā — līdzīgi kā agrīnās slimības pelēm. Spriežot pēc peles/cilvēka salīdzinājuma, tas atspoguļo lielāku mikrogliju blīvumu, nevis tikai to "aktivāciju".
• Histoloģija apstiprina LC šķiedru zudumu. Pēcnāves ožas sīpola paraugos agrīnās Alcheimera slimības gadījumos (Braaka I-II) ir zemāks NET+ (LC aksona marķiera) blīvums nekā veseliem vienaudžiem. Vēlākās stadijās tas vairs nesamazinās - agrīnais "ievainojamības logs" jau ir aizvēries.
• Ožas testi "nobriest" kopā ar procesu. Prodromā ir redzama tendence uz hiposmiju, ar acīmredzamu diagnozi - uzticamu smakas identifikācijas pasliktināšanos.

Kāpēc tas ir svarīgi?

• Agrīna diagnostika: Apvienojot vienkāršus ožas testus ar mērķtiecīgu neiroattēlveidošanu (piemēram, ožas sīpola TSPO-PET), var atklāt tīklam raksturīgas izmaiņas, pirms rodas kognitīvas sūdzības.
• Jauns terapijas pielietojuma punkts. Ja Alcheimera slimības hiposmiju izraisa mikrogliju LC aksonu fagocitoze, tad mērķi ir signalizācijas ceļi fosfatidilserīna atpazīšanai un aksonu "ēšanai". Šī procesa apturēšana agrīnā stadijā nozīmē potenciālu tīkla funkcijas saglabāšanu.
• Paradigmas maiņa. Ne visus agrīnos simptomus nosaka amiloīds: specifisku neironu tīklu (LC→OB) ievainojamība un imūnsistēmas “sanitārie” procesi laika gaitā var būt primārāki.

Nedaudz fizioloģijas, lai savienotu punktus

• Locus coeruleus ir galvenais norepinefrīna avots priekšsmadzenēm; tas regulē nomodu, uzmanību, atmiņu un sensoro filtrēšanu, tostarp ožu. Tā integritāte ir agrīns kognitīvā pasliktināšanās rādītājs.
• Ožas sīpols ir pirmais smaržu "salīdzinātājs"; norepinefrīns no LC precīzi noregulē tā darbu, tostarp smaržu apguvi. Ievades zudums → sliktāka signāla un trokšņa attiecība → hiposmija.
• Mikroglijas ir smadzeņu "imūnās dārzkopības šūnas": parasti tās apgriež sinapses un izvada no organisma atdalījumus. Bet, ja uz aksona parādās fosfatidilserīns (parasti paslēpts membrānas iekšpusē), tas ir kā "atbrīvošanās" marķējums – un tīkla atzars tiek zaudēts.

Ko tas nozīmē praksē - šodien

• Apsveriet ožas skrīningu cilvēkiem ar risku (ģimenes anamnēze, sūdzības par "trūkstošām smaržām") un viegliem kognitīviem traucējumiem - tas ir lēti un informatīvi.
• Pētījumu protokolos jāiekļauj ožas testēšana un ožas sīpola TSPO-PET metode kā agrīni tīkla ievainojamības marķieri.
• Agrīnās stadijas farmakoloģijā jāaplūko ne tikai amiloīds/tau, bet arī LC↔mikroglija↔ožas sīpola ass — no fosfatidilserīna atpazīšanas receptoriem līdz fagocitozes regulatoriem.

Ierobežojumi

• Pele ≠ cilvēks. Pamatā esošie mehānismi ir parādīti modelī; cilvēkiem ir apstiprinoši pierādījumi (TSPO-PET, pēcnāves griezumi), bet cēloņsakarība ir jāpierāda klīniskajos pētījumos.
• Mazas cilvēku kohortas. TSPO-PET tika veikta nelielā grupā; bulbārā signāla līmeņa saistība ar ožas dinamiku vēl jānoskaidro.
• Grūtības mērķēt uz mikroglijām. Nav iespējams pilnībā "izslēgt" fagocitozi – smadzenēm tas ir nepieciešams. Jautājums ir par precīzu noregulēšanu un pareizu slimības fāzi.

Secinājums

Alcheimera slimības gadījumā "trūkstošās smakas" var būt tiešas sekas LC norepinefrīna šķiedru agrīnam zudumam ožas sīpolā, ko veicina mikroglija; tas paver durvis uz biomarķieru tīklu un agrīnu iejaukšanos, pirms rodas ievērojams atmiņas zudums.

Avots: Meyer C. et al. Agrīna Locus Coeruleus noradrenerģiskā aksona zudums izraisa ožas disfunkciju Alcheimera slimības gadījumā. Nature Communications, 2025. gada 8. augusts. Brīva piekļuve. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8