Astmas zāles var palīdzēt pārvarēt audzēja rezistenci pret imunoterapiju

Šis ir preklīnisks darbs: pētnieki izmantoja peļu audzēju modeļus, cilvēka imūnās šūnas, cilvēka audzēju paraugus un lielas publiskas onkoloģijas datubāzes. Tādēļ rezultātus nevar interpretēt kā pierādījumu tam, ka montelukasts jau ir efektīvs vēža ārstēšanā pacientiem; drīzāk tie ir spēcīgs eksperimentāls signāls, kas vēl jāapstiprina klīniskajos pētījumos.

Pētījuma galvenā ideja: audzēji var izmantot CysLTR1 receptoru, kas pazīstams no astmas un iekaisuma slimībām, lai "pārprogrammētu" neitrofilus un citas mieloīdās šūnas, tādējādi nomācot pretvēža imunitāti. Kad šis ceļš tika bloķēts ģenētiski vai ar medikamentiem, audzēja augšana pelēm palēninājās, un vairākos modeļos tika atjaunota reakcija uz anti-PD-1 imunoterapiju.

Īpašu interesi ir izraisījis montelukasts — zāles, ko jau sen lieto astmas un alerģiju ārstēšanai kā CysLTR1 inhibitoru. Eksperimentos šī ceļa bloķēšana samazināja audzēja augšanu, mainīja neitrofilu uzvedību un palīdzēja pārvarēt rezistenci pret imūnās kontroles zālēm. Tomēr pirms to lietošanas vēža pacientiem ir nepieciešami atsevišķi pētījumi par drošību, devām, kombinācijām un pacientu atlasi.

Parametrs	Dati
Žurnāls	Dabas vēzis
Publicēšanas datums	2026. gada 19. maijs
DOI	10.1038/s43018-026-01174-7
Studiju veids	Preklīniskie pētījumi, peļu modeļi, cilvēka šūnas, audzēju paraugi un datubāzes
Galvenais mērķis	Cisteinilleikotriēna receptors 1, CysLTR1
Potenciālas zāles	Montelukasts un citi CysLTR1 antagonisti
Galvenais rezultāts	CysLTR1 blokāde palēnināja audzēja augšanu un atjaunoja anti-PD-1 atbildes reakciju audzēja modeļos
Svarīgs ierobežojums	Šis nav klīniskais pētījums ar vēža pacientiem.

Kas notika?

Zinātnieki no Ziemeļrietumu universitātes un partnercentriem ir aprakstījuši mehānismu, ar kuru audzēji var manipulēt ar imūnsistēmu, lai uzbruktu pacientam. Šī mehānisma centrā ir CysLTR1 receptors, kas labi pazīstams ar savu lomu iekaisumā un astmā; tieši šo receptoru bloķē tādas zāles kā montelukasts.

Pētnieki ir pierādījuši, ka audzēji pastiprina neitrofilu, kam piemīt imūnsupresīvas īpašības, veidošanos un aktivitāti. Šīs šūnas, ko bieži sauc par polimorfonukleārajām mieloīdu izcelsmes supresoru šūnām, var nomākt T šūnu aktivitāti, palīdzēt audzējiem izvairīties no imūnsistēmas uzbrukuma un samazināt imunoterapijas efektivitāti.

Peļu modeļos CysLTR1 dzēšana vai tā farmakoloģiskā blokāde samazināja audzēja augšanu un pastiprināja pretvēža imunitāti. Pēc autoru domām, efekts bija saistīts ne tikai ar "kaitīgo šūnu noņemšanu", bet arī ar to pārprogrammēšanu uz mazāk imūnsupresīvu un pretvēža fenotipu.

Šīs ziņas praktiskākais aspekts ir iespēja izmantot esošos CysLTR1 blokatorus kā papildinājumu imunoterapijai. Northwestern preses relīzē uzsvērts, ka montelukasts jau ir apstiprināts citām indikācijām, tāpēc ceļš uz klīnisko testēšanu onkoloģijā varētu būt ātrāks nekā pilnīgi jaunai molekulai.

Kas tika pētīts?	Ko viņi atrada?
CysLTR1 receptors	Audzēji to izmanto, lai uzturētu imūnsupresīvu mielopoēzi
Neitrofili un no polimorfonukleāriem mieloīdiem iegūtas supresoru šūnas	Var nomākt CD8+ T šūnas un palīdzēt audzējiem
CysLTR1 ģenētiskā dzēšana	Palēnināta audzēja augšana modeļos
Montelukasta blokāde	Samazināta audzēja augšana un mainīta imūnvide
Kombinācija ar anti-PD-1	Palīdzēja pārvarēt rezistenci vairākos peļu modeļos

Kāpēc tas ir svarīgi vēža imunoterapijai

Imūnās kontroles zāles, tostarp anti-PD-1 terapija, ir kļuvušas par vienu no galvenajiem sasniegumiem mūsdienu onkoloģijā. Tomēr tās nepalīdz visiem: daži audzēji sākotnēji slikti reaģē uz ārstēšanu, savukārt citi sākotnēji reaģē, bet pēc tam kļūst rezistenti.

Viens no šīs rezistences iemesliem ir audzēja mikrovide. Pat ja T šūnas spēj atpazīt audzēju, ap to var uzkrāties šūnas, kas kavē imūnsistēmas uzbrukumu. Šis darbs īpaši koncentrējas uz neitrofiliem un no polimorfonukleāriem mieloīdiem iegūtām supresoršūnām, kas darbojas kā spēcīgi imūnsupresijas mediatori.

Pētījums pierāda, ka CysLTR1 var darboties kā "slēdzis", kas atbalsta audzēja izraisītu ārkārtas mielopoēzi. Ārkārtas mielopoēze attiecas uz paātrinātu mieloīdo šūnu veidošanos, kas parasti palīdz organismam reaģēt uz infekciju vai traumu, bet vēža gadījumā tā faktiski var dot labumu audzējam.

Ja šis mehānisms pacientiem tiks apstiprināts, tas varētu sniegt jaunu veidu, kā uzlabot imunoterapijas efektivitāti: ne tikai tieši aktivizējot T šūnas, bet arī noņemot mieloīdo "bremzi", kas neļauj tām uzbrukt audzējam. Tāpēc autori atsaucas uz programmētas neitrofilu "atbruņošanas" stratēģiju.

Imunoterapijas problēma	Kā CysLTR1 varētu būt ar to saistīts?
Primārā audzēja rezistence	Audzējs var iepriekš veidot imūnsupresīvu vidi
Iegūtā rezistence	Mieloīdās šūnas var samazināt anti-PD-1 efektivitāti
Nepietiekama CD8+ T šūnu aktivitāte	Imūnsupresīvi neitrofili kavē to funkciju
Agresīvi audzēji	Īpaši svarīgi ir trīskārši negatīva krūts vēža un citu sarežģītu audzēju modeļi
Potenciālais risinājums	CysLTR1 blokāde var pārprogrammēt mieloīdās šūnas

Kā pētījums tika veikts

Autori apvienoja vairākus validācijas līmeņus: ģenētiskos eksperimentus, zāļu blokādi, peļu audzēju modeļus, cilvēka imūnšūnu analīzi, audzēju paraugu multipleksu krāsošanu un publiski pieejamu onkoloģijas datu kopu analīzi. Šis dizains bija nepieciešams, lai pārbaudītu ne tikai audzēju inhibīciju pelēm, bet arī mehānisma saistību ar cilvēka audzējiem.

Peles eksperimentos tika izmantoti dažādi audzēju modeļi, tostarp trīskārši negatīvs krūts vēzis, melanoma, olnīcu vēzis, resnās zarnas vēzis un prostatas vēzis. Pētnieki vai nu ģenētiski izdzēsa CysLTR1, vai bloķēja šo ceļu ar zālēm, tostarp montelukastu.

Rakstā aprakstīti arī EMT6, E0771, CT26, YUMMER1.7, FVB-MMTV-PyMT, Myc-Cap, BPS1 un ID8-agg modeļi, kas nozīmē, ka pētnieki pārbaudīja mehānismu vairāk nekā vienā audzēja līnijā. Tas ir svarīgi, jo imunoterapijas rezistencei var būt dažādi cēloņi dažādos audzēju veidos.

Atsevišķa pētījuma sadaļa bija veltīta cilvēku datiem. Autori pētīja cilvēka imūnās šūnas, krūts vēža paraugus un publiskās datubāzes, tostarp METABRIC, TCGA un melanomas datu kopas. Paaugstināta CysLTR1 aktivitāte un ar to saistītie neitrofilo leikocītu paraksti bija saistīti ar sliktākiem rezultātiem un mazāk izteiktu reakciju uz imunoterapiju.

Pētniecības līmenis	Kas tika pārbaudīts?
Peles modeļi	Audzēja augšana, izdzīvošana, reakcija uz anti-PD-1
CysLTR1 ģenētiskā dzēšana	Vai audzēja mielopoēzei ir nepieciešams receptors?
Montelukasts un citi blokatori	Vai ir iespējams atspējot šo ceļu ar medikamentiem?
Cilvēka imūnās šūnas	Imūnsupresīvu neitrofilu veidošanās
Cilvēka audzēja paraugi	CysLTR1+ neitrofilu klātbūtne un saistība ar CD8+ T šūnām
Publiskās datubāzes	CYSLTR1 saistība ar izdzīvošanu un reakciju uz imunoterapiju

Galvenie rezultāti

Pirmais galvenais rezultāts: CysLTR1 līmenis galvenokārt bija paaugstināts ar audzēju saistītajos neitrofilos. Žurnāla “Nature Cancer” datu kopsavilkumos ir skaidri norādīts, ka CysLTR1 ekspresija galvenokārt bija paaugstināta ar audzēju saistītajos neitrofilos, nevis vienmērīgi visās imūnās šūnās.

Otrais rezultāts: CysLTR1 neesamība vājināja audzēja inducēto mielopoēzi un kavēja audzēja progresēšanu. Dažādos modeļos pelēm ar Cysltr1 deficītu vai pelēm, kurām šis ceļš bija bloķēts, bija mazāka audzēja slodze un dažos eksperimentos uzlabojās izdzīvošana.

Trešais rezultāts: CysLTR1 blokāde samazināja neitrofilu spēju nomākt CD8+ T šūnas. Eksperimentos neitrofili ar izslēgtu vai bloķētu CysLTR1 bija mazāk efektīvi CD8+ T šūnu proliferācijas nomākšanā, un audzēja vide kļuva labvēlīgāka pretvēža imūnreakcijai.

Ceturtais rezultāts: CysLTR1 blokādes kombinācija ar anti-PD-1 palīdzēja pārvarēt rezistenci pret imunoterapiju vairākos peļu modeļos. Northwestern preses relīzē norādīts, ka ceļš tika bloķēts trīskārši negatīva krūts vēža, melanomas, olnīcu vēža, resnās zarnas vēža un prostatas vēža modeļos, un reakcija uz imunoterapiju tika atjaunota pat audzējos, kas jau bija pārstājuši reaģēt uz ārstēšanu.

Rezultāts	Nozīme
CysLTR1 ir paaugstināts audzēja neitrofilos	Receptors var būt gan marķieris, gan funkcionāls mērķis.
CysLTR1 dzēšana kavēja audzēja augšanu	Ceļš ir iesaistīts audzēja atbalstīšanā
Montelukasts modeļos samazināja audzēja slodzi	Esošās zāles varētu būt kandidāti testēšanai
Neitrofili zaudēja imūnsupresīvo aktivitāti	CD8+ T šūnas var būt aktīvākas
Anti-PD-1 atkal kļuva efektīvāks	Iespējamais veids, kā pārvarēt rezistenci pret kontrolpunktu terapiju

Kā darbojas atklātais mehānisms

Saskaņā ar rakstu audzēji izraisa no STAT3 atkarīgu CysLTR1 indukciju. STAT3 ir galvenais intracelulārais faktors, kas iesaistīts iekaisumā, audzēja augšanā un imūnsistēmas regulācijā; šajā pētījumā tas saista audzēja citokīnu signālus ar izmaiņām neitrofilo programmēšanā.

CysLTR1 aktivācija aktivizēja AKT un ERK ceļus, kas ietekmēja neitrofilu diferenciāciju un granulu un pūslīšu satura sintēzi. Žurnāls Nature Cancer ziņo, ka STAT3 mediētā CysLTR1 augšupregulācija veicināja neitrofilu granulu un pūslīšu gēnu sintēzi, izmantojot AKT un ERK.

Autori īpašu lomu piedēvēja transkripcijas faktoriem MXD1 un NFE2. Saskaņā ar viņu datiem, CysLTR1 blokādes pretvēža iedarbība bija saistīta ar granulopoēzes pārstrukturēšanu un neitrofilu pārprogrammēšanu, savukārt MXD1 un NFE2 palīdzēja virzīt mieloīdo progenitoru attīstību un granulētā satura sintēzi.

Vienkārši sakot, CysLTR1 blokāde ne tikai samazināja neitrofilu skaitu. Tā mainīja to veidošanās un nobriešanas programmu, lai tie kļūtu mazāk "audzēja sabiedrotie" un mazāk traucētu T šūnām. Tādēļ autori šo pieeju raksturo kā audzēju atbalstošo neitrofilu "atbruņošanu".

Mehānisma saite	Loma
Audzēja signāli	Tiek uzsākta neatliekamā mielopoēze
STAT3	Palielina CysLTR1 ekspresiju
CysLTR1	Atbalsta neitrofilu audzēju veicinošo programmu
AKT un ERK	Piedalīties signālu pārraidē un granulu sintēzē
MXD1 un NFE2	Vadīt neitrofilu diferenciāciju un funkcionālo programmu
CD8+ T šūnas	CysLTR1 blokāde palielina audzēja uzbrukuma potenciālu

Kāpēc Montelukasts ir piesaistījis interesi

Montelukasts jau daudzus gadus tiek lietots astmas un alerģiju ārstēšanai. Tas bloķē CysLTR1, to pašu receptoru, kas jaunā pētījumā tika saistīts ar audzēja mielopoēzi un rezistenci pret imunoterapiju.

Ideja par šādu zāļu atkārtotu izmantošanu ir pievilcīga: ja molekula jau ir zināma ārstiem, tai ir uzkrāta pieredze tās lietošanā un ražošanas bāze, to var ātrāk testēt jaunā klīniskā vidē. Northwestern preses relīzē skaidri norādīts, ka tas varētu paātrināt pāreju uz vēža pacientu izmēģinājumiem.

Tomēr tas nenozīmē, ka montelukastu var lietot atsevišķi "imūnterapijas uzlabošanai". Tas nav apstiprināts kā pretvēža līdzeklis, onkoloģijas deva nav zināma, optimāla kombinācija ar kontrolpunktu terapiju nav noteikta, un tā drošība vēža pacientiem ir jāizvērtē atsevišķi.

Turklāt montelukastam ir svarīgi drošības brīdinājumi. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde pieprasa iekļaut brīdinājumu lodziņā par nopietnām neiropsihiatriskām blakusparādībām, tostarp uzvedības un garastāvokļa izmaiņām, tāpēc visos turpmākajos vēža pētījumos jāņem vērā ieguvumu un riska attiecība.

Kāpēc montelukasts ir svarīgs?	Kas jums jāatceras
Jau bloķē CysLTR1	Mērķis atbilst atrastajam mehānismam
Tas jau ir izmantots klīnikā citām indikācijām.	Tas varētu paātrināt izmēģinājumu izstrādi.
Ir pieredze apsardzes jomā	Bet tas neaizstāj vēža pētījumus.
Hipotētiski var kombinēt ar anti-PD-1	Ir jāpārbauda shēmas un devas
Ir FDA brīdinājumi	Pašārstēšanās ir nepieņemama

Kuri audzēji ir īpaši interesanti?

Northwestern preses relīzē uzsvērta uzņēmuma interese par agresīviem audzējiem, kuros imunoterapijai bieži vien ir ierobežota efektivitāte, īpaši trīskārši negatīvu krūts vēzi. Šāda veida audzēju bieži vien ir grūtāk ārstēt, jo tam trūkst receptoru, uz kuriem vērstas dažas standarta hormonālās un HER2 mērķterapijas.

Peļu eksperimentos pētnieki pārbaudīja ne tikai krūts vēža modeļus, bet arī melanomu, olnīcu vēzi, resnās zarnas vēzi un prostatas vēzi. Tas paplašina secinājumu: tas, iespējams, nav viens audzēja veids, bet gan vispārīgāks mieloīdu mediēts rezistences mehānisms.

Arī cilvēku dati apstiprināja klīnisko nozīmīgumu: audzēju paraugos un publiskajās datubāzēs paaugstināta CysLTR1 un neitrofilu granulārās vezikulārās programmas aktivitāte korelēja ar sliktāku izdzīvošanu un vājāku reakciju uz imunoterapiju dažādu vēža veidu gadījumā.

Tomēr pagaidām nav iespējams noteikt, kuri pacienti patiesi gūs labumu no CysLTR1 blokatora pievienošanas. Tam nepieciešami klīniskie pētījumi, izmantojot biomarķierus, piemēram, CysLTR1 līmeni, neitrofilo leikocītu parakstus, CD8+ T šūnu infiltrāciju un audzēja mikrovides raksturlielumus.

Potenciāli svarīgi audzēji	Kāpēc tie tiek pieminēti?
Trīskārši negatīvs krūts vēzis	Agresīvs audzējs, kurā imunoterapija bieži vien ir ierobežota
Melanoma	Klasiskais kontrolpunktu terapijas modelis un tā ilgtspējība
Olnīcu vēzis	Bieži vien ir imūnsupresīva mikrovide
Resnās zarnas vēzis	Reakcija uz imunoterapiju ir ļoti atšķirīga atkarībā no audzēja apakštipa.
Prostatas vēzis	Bieži vien slikti reaģē uz kontrolpunktu terapiju
Citi audzēji ar augstu CysLTR1 līmeni	Iespējamie kandidāti turpmākajiem pētījumiem

Ir svarīgi nepārspīlēt

Pirmais ierobežojums ir tas, ka pētījums nav klīnisks pētījums ar vēža pacientiem. Pat ja efekts ir pārliecinošs peļu modeļos un apstiprināts ar cilvēku paraugu analīzi, tas nepierāda, ka montelukasta pievienošana uzlabos izdzīvošanu vai atbildes reakciju uz imunoterapiju cilvēkiem.

Otrais ierobežojums ir tāds, ka peļu audzēju modeļi pilnībā neatspoguļo cilvēka vēzi. Cilvēka audzēji attīstās gadu gaitā, tiem ir sarežģīta ģenētika un tie ir pakļauti dažādām ārstēšanas metodēm. Imūnsistēmu var vājināt vecums, pamatā esošās slimības un iepriekšējās ārstēšanas metodes.

Trešais ierobežojums ir tas, ka montelukasts netika izstrādāts kā onkoloģiskas zāles. Vēža ārstēšanai var būt nepieciešamas atšķirīgas devas, dažādi intervāli, atšķirīgs ārstēšanas ilgums un atšķirīgas kombinācijas nekā astmas ārstēšanai; tās nevar automātiski panest.

Ceturtais ierobežojums ir tāds, ka ne visiem audzējiem ir rezistence pret imunoterapiju neitrofilu un CysLTR1 dēļ. Rezistenci var noteikt pēc audzēja antigēnu neesamības, traucētas antigēnu prezentācijas, T šūnu izsīkuma, mikrobiotas, audzēja metabolisma un daudziem citiem mehānismiem.

Ierobežojums	Kāpēc tas ir svarīgi?
Klīnisku datu par efektivitāti nav.	Nav iespējams sniegt ārstēšanas ieteikumus
Peles modeļi nav līdzvērtīgi pacientiem.	Ietekme, iespējams, nav atkārtojama cilvēkiem.
Devas un shēmas nav skaidras	Onkoloģiskie pieteikumi ir jāpārskata
Ir drošības brīdinājumi	Nepieciešama stingra riska kontrole
Ne visi audzēji ir atkarīgi no CysLTR1	Nepieciešama pacientu atlase, pamatojoties uz biomarķieriem

Ko tas nozīmē turpmākajiem pētījumiem?

Nākamais loģiskais solis ir klīniskie pētījumi, kuros CysLTR1 blokators tiek testēts kombinācijā ar anti-PD-1 vai citu imunoterapiju. Šādiem pētījumiem jāpierāda ne tikai audzēja samazināšanās, bet arī drošība, panesamība, atbildes reakcijas ilgums un ietekme uz izdzīvošanu.

Tikpat svarīgi ir meklēt biomarķierus. Ja pacienta audzējs neizmanto CysLTR1 atkarīgo mieloīdo ceļu, blokatora pievienošana var būt bezjēdzīga. Tāpēc turpmākajos pētījumos proaktīvi jāizvērtē CysLTR1+ neitrofili, PMN-MDSC paraksti, CD8+ T šūnu infiltrācija un rezistences pazīmes pret kontrolpunktu terapiju.

Ir arī svarīgi saprast, kuras zāles ir vislabāk lietot. Montelukasts ir vispazīstamākā iespēja, bet CysLTR1 var bloķēt ar citiem antagonistiem. Turklāt onkoloģijā var būt nepieciešamas precīzākas molekulas vai īpaši piegādes veidi.

Ja šī hipotēze tiks apstiprināta, tā varētu paplašināt onkoimunoloģijas jomu ārpus T šūnām. Jaunās stratēģijas mērķis būs pārprogrammēt iedzimto imūnsistēmu, īpaši neitrofilus, lai tie pārtrauktu aizsargāt audzējus un tā vietā atbalstītu pretvēža imūnreakciju.

Kas jāpārbauda tālāk	Par ko
Klīniskie pētījumi ar pacientiem	Pierādiet efektivitāti un drošību
Kombinācijas ar anti-PD-1	Lai saprastu, vai CysLTR1 blokāde uzlabo imunoterapiju
CysLTR1 biomarķieri	Izvēlieties pacientus, kuriem mehānisms ir patiesi aktīvs
Optimālas devas	Nepārnesiet astmas ārstēšanas shēmas automātiski
Ilgtermiņa drošība	Apsveriet neiropsihiatriskos un citus riskus
Dažādi audzēju veidi	Nosakiet, kur pieeja ir visdaudzsološākā

Rezultāts

Pētījums žurnālā Nature Cancer parādīja, ka CysLTR1 receptors var būt galvenais ierosinātājs, kas ļauj audzējiem ražot imūnsupresīvus neitrofilus un samazināt pretvēža imunitātes efektivitāti. CysLTR1 ģenētiska dzēšana vai zāļu bloķēšana palēnināja audzēja augšanu un pastiprināja CD8+ T šūnu aktivitāti audzēja modeļos.

Īpaši nozīmīgi ir rezultāti, kas iegūti, lietojot anti-PD-1 terapiju: CysLTR1 blokāde vairākos peļu modeļos palīdzēja pārvarēt rezistenci pret kontrolpunktu imunoterapiju. Tas padara CysLTR1 par potenciālu mērķi kombinētai terapijai audzējiem, kas vāji reaģē uz esošajām imunoterapijām.

Montelukasts ir piesaistījis uzmanību, jo tas jau bloķē CysLTR1 un jau sen tiek lietots astmas un alerģiju ārstēšanai. Tomēr onkoloģijā tas joprojām ir tikai testēšanas kandidāts, nevis pierādīta ārstēšanas metode: ir nepieciešami klīniskie pētījumi, pacientu atlase, devas novērtēšana un stingra drošības uzraudzība.

Pareizi formulēts ziņas ir šāds: esošas astmas zāles varētu veidot pamatu jaunai stratēģijai vēža imunoterapijas uzlabošanai, ja rezultāti tiks apstiprināti cilvēkiem. Šī darba galvenā zinātniskā vērtība nav vienkārši "astmas zāles pret vēzi", bet gan veids, kā pārprogrammēt audzēju atbalstošos neitrofilus un izjaukt vienu no audzēja imūnās rezistences mehānismiem.

Ziņas ir balstītas uz Hui Tanga, Pina Sje, Džihaes Ānas un līdzautoru rakstu “Cisteinilleikotriēna receptora 1 mērķtiecīga iedarbība pārprogrammē audzēju veicinošu mielopoēzi un pārvar imūnās kontrolpunktu terapijas rezistenci”, kas publicēts žurnālā Nature Cancer 2026. gada 19. maijā. DOI: 10.1038/s43018-026-01174-7.