^

Veselība

A
A
A

Ar X saistīts limfoproliferatīvais sindroms: simptomi, diagnostika, ārstēšana

 
, Medicīnas redaktors
Pēdējā pārskatīšana: 20.11.2021
 
Fact-checked
х

Visi iLive saturs ir medicīniski pārskatīts vai pārbaudīts, lai nodrošinātu pēc iespējas lielāku faktisko precizitāti.

Mums ir stingras iegādes vadlīnijas un tikai saikne ar cienījamiem mediju portāliem, akadēmiskām pētniecības iestādēm un, ja vien iespējams, medicīniski salīdzinošiem pārskatiem. Ņemiet vērā, ka iekavās ([1], [2] uc) esošie numuri ir klikšķi uz šīm studijām.

Ja uzskatāt, ka kāds no mūsu saturiem ir neprecīzs, novecojis vai citādi apšaubāms, lūdzu, atlasiet to un nospiediet Ctrl + Enter.

X-linked Limfoproliferatīva sindroms (X-Linked limfoproliferatīvas sindroms - XLP) ir reta iedzimta slimība, kas raksturīga ar pavājinātu imūno atbildi uz Epšteina-Barra vīruss (Epšteina-Barra vīruss-EBV). XLP pirmo reizi tika atklāts 1969. Gadā David T. Purtilo et al., Kurš novēroja ģimeni, kurā zēni nomira no infekciozās mononukleozes. Šo slimību sauca par "Dunkana sindromu" - pēc uzvārda. Pēc kāda laika, tas kļuva imūndeficīta izraudzītas literatūrā kā X-saistīta limfoproliferatīvas sindromu, gēnu bojājumus, kas noved pie Duncan slimība tika identificēta 1998. Godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

X-saistīta limfoproliferatīvā sindroma patoģenēze

EBV ir saistīts ar cilvēka herpes vīrusu ģimenēm, tā visa mūža laikā saglabājas uzņēmēja šūnās. EBV ieviešana ķermenī noved pie dažādu slimību attīstības, sākot no asimptomātiskas transportēšanas līdz smagu EBV infekciju, limfoproliferatīvās un onkoloģiskās slimības attīstībai.

Vīrusu daļiņas sastāv no čaulas - superkapsida pārvadāšanai Kapsīda gēnus (vīrusu kapsīdu antigēnu - VCA un sākumā antigēna - EA) un virsmas glikoproteīnu, kas veicina ieviešanu vīrusa šūnā; kas satur proteīnus, kas vajadzīgi vīrusa replicēšanai; kodols, kas satur vīrusu DNS, kas ietverts nukleokapsīdā. Viena no šīm olbaltumvielām ir atbildīga par ievietošanu mērķa šūnās un vīrusa replikāciju. Citu vīrusu proteīnu darbība ir vērsta uz to, lai samazinātu EBV līmeni, ko uzņēmēja imūnsistēma zaudēja latentas neatlaidības laikā. Vīrusa genoms ir divu slāņu DNS, kas sastāv no apmēram 172000 nukleotīdu poru, kas kodē aptuveni 100 olbaltumvielu.

Inficētā EBV iedzīvotāju vidū ir vidēji 90%. 70% gadījumu infekcija notiek līdz 3 gadiem. Līdz 50 gadu vecumam EBV infekcija sasniedz 100%. Lielākajai daļai cilvēku infekcija notiek subklīniski vai viegla katarāla sindroma veidā bērnībā un pusaudža vecumā. Klīniski izteikta primārā infekcija notiek galvenokārt infekciozās mononukleozes nēsā 5-15 gadu vecumā. Pēc primārās primārās EBV infekcijas vīrusa noturība saglabājas B-šūnu atmiņā visā dzīvē.

E8V ievads šūnās imūnsistēmas noved pie realizācijas ķēdes sarežģītu mijiedarbību vīrusu proteīnus ar šūnu olbaltumvielām, kas rada poliklonālā aktivāciju vīrusam pārveidots limfocītiem.

Normālo imūnā atbilde uz produktīvo (akūta vai reaktivāciju latenta) EBV infekcijas tiek veikta ar vīrusu inficētas kpetok tsitotaksicheskimi T limfocītu (īpaši CD8 +) un NK-šūnu novēršanai un darbības neitralizējošās antivielas, kas inhibē no vīrusa izplatīšanās starp mērķa šūnās.

Activation of T un NK-šūnām tiek uzsākta mijiedarbība, kas inficēti B-limfocītu virsmas molekulas ar saistīta ar imūnglobulīnu virsdzimtas homologs CD2 ligandi: signalizācijas molekulas, aktivizējot limfocīti (signalizēšana limfocitāras aktivizācijas molekulu - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Rezultātā Savienojums saskaņā ar SLAM ar SLAM-associaied protein (SAP) citoplazmā T šūnu notiek limfocītu aktivizācijas signalizācijas. SAP ir nepieciešams, un, lai pārraidītu aktivizācijas signāls no 2B4 uz NK-šūnām.

Inficējot EBV indivīdus ar defektiem SAP gēnā, tiek realizēts X-saistītā limfoproliferatīvā sindroma fenotips. Šādiem pacientiem raksturīga traucējumu aktivācija un CD8 + un NK šūnu citotoksicitātes samazināšanās, proinflammatoro un regulējošo citokīnu sintēzes samazināšanās.

X-saistītā limfoproliferatīvā sindroma simptomi

Tā rezultātā imūnās atbildes reakcijas pārkāpumi, kas noved pie nekontrolētas EBV pārveidots B šūnu un vīrusu infekcija jaunu mērķa šūnās notiek debija klīniskos un imunoloģiskie izpausmes XLP. Aprakstīti Četri visbiežāk fenotipu XLP: smaga un bieži letāla, infekcijas mononucleosis, ļaundabīgas limfoproliferatīvas slimības (limfomas, leikēmijas - galvenokārt B-šūnu), anēmija vai pancitopēnija, tai skaitā, kā rezultātā vīrusu izraisītu hemophagocytic sindroma, disgammaglobulinēmija. Arī aprakstīja attīstību sistēmiskas nekrotizējošs vaskulītu ar limfātisko limfadenopātija. Iemesli attīstībai fenotipu XLP nepietiekami pētīta. Tas ir ļoti iespējams, ka kombinācija ģenētisko faktoru ārējo noteikti jau dažādas klīniskās izpausmes.

Starp ārējiem faktoriem pacienta XLP kontakts ar EBV ir ļoti nozīmīgs dažu klīnisko izpausmju attīstīšanā. Vīrusa infekcija ir sprādziena mehānisms vissmagākās, ātri progresējošas un letālas slimības veidošanai, piemēram, fulminanta infekciozā mononukleoze, hemofagocitārs sindroms. 10% gadījumu XLP fenotips parādās pirms infekcijas ar EBV. Parasti šajā gadījumā attīstās disgamaglobulinēmija un limfomas.

Visnopietnākā XLP izpausme ir fulminanta infekciozā mononukleoze, kas 58% pacientu izraisa nāvi. Pacientiem novēroja epizodes drudzis un leikocitozi ar Advent netipisku mononukleāro šūnu, limfadenopātija un hepatosplenomegālija dēļ limfocītiskā infiltrācija. Var novērot makulopapulāros izsitumus, perorālas parādības, smagu pašreizējo tonsilītu. Kursa smagumu nosaka progresējošs hepatocītu bojājums, veidojot plašu nekrozi. Aknu šūnu un asinsvadu bojājumi rodas citokīnu ietekmē, ko rada cirkulējošie citotoksiskie T limfocīti. Akūta ātras pakāpes aknu mazspēja ir visizplatītākais XLP slimnieku, kuri attīstījās infekciozā mononukleoze, nāves cēlonis.

Citopēnija kā akūts stāvoklis pacientiem ar XLP attīstās retāk. Tā var būt izolēta sarkano šūnu anēmija, aplastiska vai autoimūna anēmija. Vissmagākās citopēnijas novērota attīstības dēļ ar vīrusu saistīta hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), kas ir rezultāts no B-šūnu kaulu smadzeņu paplašināšanu, T-šūnu citotoksicitātes un cytokinemia. Ar vīrusu saistītas HLG klīnika var attīstīties gan smagas infekcijas mononukleozes fona, gan patstāvīgi. Tās galvenie simptomi - progresīva citopēnija ar kaitējumu vienam vai vairākiem dīgļu asins parādības lymphohistiocytic hiperplāzija un fagocitozi un asins šūnām kaulu smadzenēs, vismaz - citos orgānos. Neārstēta lymphohistiocytic aktivizācijas noved pie letālām komplikācijām, kas rodas no (smagā infekcija, asiņošana, sirds un plaušu mazspēja) almost 100% gadījumu.

Disgammaglobulinēmija, kā jau minēts iepriekš, var tikt attīstīta kā EBV-pozitīvi un EBV-negatīviem pacientiem ar XLP, visbiežāk ir dažāda veida hipogammaglobulinēmiju: samazināta līmeņi imūnglobulīnu, selektīvu IgA deficītu deficīts IgA un IgG pie normāla vai palielināta IgM. Retāk ir hipergammaglobulinēmija. Imūndeficīta pacientiem ar XLP ir kombinēts dabu, kas noved pie attīstības ne tikai nopietnas baktēriju un sēnīšu, vīrusu un oportūnistiskām infekcijām.

Nekontrolēta polio un oligoklonālā limfoprolifencija 30% pacientu ar XLP izraisa limfomu veidošanos. Visbiežāk, šis B-šūnu nehodzhkinskkie vai Hodžkina limfoma, ieskaitot immunoblastic sarkomu, retāk T- un NK-šūnu limfomas, nazofarengiāla karcinomu un kuņģa-zarnu trakta, gludās muskulatūras audzējiem. Lokalizācija no tiem vairumā gadījumu extranodal, aptuveni 80% no tiem attīstās ileocecal leņķis.

XLP diagnoze bieži ir sarežģīta, jo klīniskā attēla polimorfisms un slimības retums. Tomēr dažreiz no agrīnas un pareizas diagnozes atkarīgs slimības prognoze.

Galīgais XLP diagnozes apstiprinājums ir SH2D1A gēna mutāciju noteikšana, veicot molekulārās ģenētiskās analīzes. Tomēr sadalījumu SAP gēnā konstatē tikai 60-70% pacientu ar tipisku XLP klīniku un pozitīvu ģimenes anamnēzi. Mutacijas trūkums ģenētiskajā analīzē nedrīkst izslēgt XLP diagnozi. Pētot SAP izpausmi pacientiem ar XLP fenotipu bez identificētas mutācijas un pacientiem ar ģenētiski apstiprinātu diagnozi, abos gadījumos tas bija zems vai nav. Tādējādi, lai diagnosticētu slimības pacientiem ar tipisku un netipisku XLP-fenotipu ieteicams izmantot kombināciju ģenētiskās analīzes un novērtēšanas SH2D1A SAP izteiksmes līmenī.

XLP diagnoze grūti netipisku slimību, kas var pazust, maskējoties ar citu primāro imūndeficītu, primāro HLH, leikēmijas vai citu ļaundabīgu veidojumu. Vairumā gadījumu, zemākos līmeņos, un viena vai vairāku frakciju imūnglobulīnu, kas konjugēts ar infekciju, autoimūno slimību (imūnā citopēnijas, hemophagocytic sindroms, autoimūnām un iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu trakta), ļaundabīgo procesu un izslēdzot citu imūndeficītus bojāts antiviela ražošana, diagnosticēta kopējā mainīgs imūndeficīts (OBID). Ģenētiskā pētījumā vairākiem pacientiem ar CVID un ģimenes anamnēzē tika diagnosticēta XLP. Tādējādi 5H2D1A gēna analīze jāveic visiem pacientiem ar attēlu vīriešu CVID, it īpaši, ja ūdens atbilst ģimeni vienā gadījumā CVID vīriešiem.

X-saistīta limfoproliferatīvā sindroma ārstēšana

Viena pieeja pacientu ar XLP terapijai nav izstrādāta. Dažādu profilaktisko shēmu var izmantot, ja tiek konstatēts defekts preklīniskajos XLP kursa posmos. Pirmkārt, ir iespējams ieteikt slimību zēniem ar raksturīgu ģimenes anamnēzi un seroloģisku vai PCR negatīvu pret EBV. Kā profilakses līdzekli var lietot aciklovīru. Tika parādīts, ka viņa agrīna ievadīšana nomāc vīrusu replikāciju orofaringā. Ar profilaktisko mērķi daži autori iesaka lietot IVIG terapiju. Tomēr ne aciklovirs, ne intravenozais imūnglobulīns neļauj inficēties ar EBV.

Ņemot vērā XLP fenotipu klīnisko ainu, nepieciešama īpaša terapija. Ja hipogammaglobulinēmiju ieteicams lietot intravenozi ievadītam imūnglobulīnam katru mēnesi uzturā, kā arī antibiotiku terapiju.

Ārstēšanai zibensformas infekciozās mononukleozes kombinēti izmantoti lielās devās aciklovīrs - 500 mg / m 2 un metilprednizolona (. 5-6 mg / kg / dienā) ar augstas IVIg terapiju ar augstu titrs anti-EBV antivielu ar augstu un kombinētā terapijā ar domāto interferonu alfa , tomēr, lietojot abus režīmus, tika iegūta tikai īslaicīga pozitīva ietekme.

Ar attīstību hemophagocytic sindroma ieteicams ārstēšanas protokolu HLH-94 - augstas devu deksametazona kombinācijā ar etopozīda (VP-16), kas ir 15 mēnešus, vai par N. Jabado ierosinātu imūnsupresijas protokolu. Abi protokoli ļauj kontrolēt limfocītu-makrofāgu aktivāciju XLP ietvaros un pēc tam veikt TSCS.

Lai ārstētu ļaundabīgās slimības, kas rodas XLP fona apstākļos, tiek piemēroti pretvēža apkarošanas terapijas standarta protokoli.

Prognoze

Ņemot vērā slikto slimības gaitas prognozi, radikāla metode XLP ārstēšanai ir TSCC pirms infekcijas ar EBV, taču transplantācijas pieredze ir ļoti ierobežota.

Использованная литература

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.